Steigerung des immunogenen Potentials einer HPV16-E7SH-DNA-Vakzine:
Gespeichert in:
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| Veröffentlicht: |
2007
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| Beschreibung: | Jena, Univ., Diss., 2007 |
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| adam_text | Inhaltsverzeichnis
1. Zusammenfassung 1
2. Einleitung 3
2.1 Das Zervixkarzinom 3
2.2 Humane Papillomaviren 5
2.3 Das Genom der Humanen Papillomaviren 6
2.4 Die frühen Proteine der Papillomaviren (El E7) 7
2.5 Die späten Proteine der Papillomaviren 10
2.6 Die Immunantwort nach einer HPV Infektion 11
2.7 Ansätze für eine therapeutische und prophylaktische HPV Vakzinierung 14
2.8 Zielstellung der Arbeit 17
3. Methoden 19
3.1 Molekularbiologische Methoden 19
3.1.1 Restriktionsverdau 19
3.1.2 Gelelektrophorese von DNA in Agarosegelen 19
3.1.3 DNA Extraktion aus Agarosegelen mittels Kit 20
3.1.4 Konzentrations und Reinheitsbestimmung von DNA und RNA 20
3.1.5 Dephosphorylierung der 5 DNA Enden 20
3.1.6 Ligation linearer DNA Fragmente 21
3.1.7 Phenol Chloroform Extraktion 21
3.1.8 Herstellung kompetenter Bakterien zur Transformation durch Elektroporation 22
3.1.9 Herstellung kompetenter Bakterien zur chemischen Transformation 22
3.1.10 Bakterielle Transformation durch Elektroporation 22
3.1.11 Chemische bakterielle Transformation 23
3.1.12 Plasmidschnellaufarbeitung (Plasmid DNA Minipräparation) 23
3.1.13 Plasmidgroßaufarbeitung (Plasmid DNA Maxipräparation) 24
3.1.14 Polymerase Ketten Reaktion (PCR) 25
3.1.15 AmplifizierungderHPV16 E7SH , IL 2 , GM CSF und IFN y Gene 25
3.1.16 Transkriptionsnachweis mittels PCR 26
3.2 Molekularbiologische Arbeiten mit RNA 27
3.2.1 RNA Extraktion aus transfizierten murinen Tumorzellen mittels TRIzol Reagent... 27
3.2.2 Gelelektrophorese von RNA in Agarosegelen 27
3.2.3 Northern Blot 28
3.2.3.1 Der Blotvorgang 28
3.2.3.2 Radioaktive Markierung der Sonden DNA mit a32 dATP 28
3.2.3.3 RNA Hybridisierung mit radioaktiv markierter DNA Sonde 29
3.2.4 Reverse Transkriptase Polymerase Ketten Reaktion (RT PCR) 30
3.3 Arbeiten mit Proteinen 31
3.3.1 Proteinextraktion 31
3.3.2 Photometrische Konzentrationsbestimmung von Proteinen 32
3.3.3 Proteinauftrennung mittels Polyacrylamidgel 32
3.3.4 Western Blot 33
3.3.5 Coomassie Färbung von SDS Polyacrylamidgelen 34
3.3.6 Trocknen von SDS Polyacrylamidgelen 34
3.4 Arbeiten mit eukaryotischen Zellen 35
3.4.1 Kultur der Tumorzellinien und Milzzellen 35
3.4.2 Kryokonservierung eukaryotischer Zellen 35
3.4.3 Auftauen von kryokonservierten Zellen 36
3.4.4 Lebendzeilzahlbestimmung 36
3.4.5 Transfektion durch METAFECTENE™ 36
3.5 Tierexperimentelle Methoden 37
3.5.1 Anästhesie der Versuchstiere 37
3.5.2 Kardiotoxin Applikation 37
3.5.3 DNA Immunisierungen 37
3.5.4 Tumor Regressions Experimente 38
3.6 Immunologische Methoden 38
3.6.1 Milzentnahme und Anlegen von Milzzeil Kulturen 38
3.6.2 Inaktivierung der Zellen durch y Bestrahlung 39
3.6.3 In vitro Restimulierung von zytotoxischen T Zellen 39
3.6.4 Interferon y Elispot Assay 40
3.6.5 Bestimmung der spezifischen CTL Aktivität mittels 5lChrom Freisetzungs Assay... 41
3.7 Statistische Auswertung der Tumor Regressions Experimente 43
4. Ergebnisse 44
4.1 Generierung der Immunisierungsvektoren pTHamp GM CSF, pTHamp IFN y
sowie pTHamp IL 2 44
4.1.1 Amplifizierung der adjuvanten Gen Konstrukte 44
4.1.2 Linearisierung des Expressionsvektors pTHamp 45
4.1.3 Präparativer Verdau der adjuvanten Gen Konstrukte sowie des pTHamp Vektors... 45
4.1.4 Ligation des pTHamp Vektors mit den adjuvanten Genen GM CSF,
IFN y oder IL 2 46
4.2 Generierung der Immunisierungsvektoren CpG50 HPV16 E7SH sowie
CpG16 HPV16 E7SH 47
4.2.1 Amplifizierung des E7SH Gens 48
4.2.2 Amplifizierung der CpG50 und CpG 16 Vektoren 48
4.2.3 Präparativer Verdau des HPV16 E7SH Gens und der CpG Vektoren 48
4.2.4 LigationderCpG VektorenmitdemHPV16 E7SH Gen 49
4.3 Transkriptionsnachweis der hergestellten Konstrukte 50
4.3.1 Transfektion von pTHamp GM CSF, pTHamp IFN y und pTHamp IL 2
in RMA Zellen 50
4.3.2 Transkriptionsnachweis mittels Reverse Transkriptase PCR 50
4.3.2.1 Kontrolle der cDNA Synthese durch Amplifikation von GAPDH 50
4.3.2.2 Nachweis der Transkription von pTHamp GM CSF, pTHamp IFN y
und pTHamp IL 2 51
4.3.3 Nachweis der GM CSF, IFN y und IL 2 Transkription auf mRNA Ebene
mittels Northern Blot 51
4.3.4 Nachweis der Proteinexpression von GM CSF, IFN y und IL 2 mittels
Western Blot Analyse 53
4.4 DNA Immunisierung und Quantifizierung der induzierten Immunantwort mittels
Elispot Assay und Zytotoxizitätsassay 55
4.4.1 Immunisierung der Versuchstiere 55
4.4.2 In vitro Restimulierung 56
4.4.3 Quantifizierung des Kardiotoxin Einsatzes 56
4.4.4 Quantifizierung der spezifischen zellulären Immunantwort nach Immunisierungen
mit pTHamp HPV16 E7SH in Kombination mit adjuvanten Genen 57
4.4.5 Quantifizierung der spezifischen zellulären Immunantwort nach Immunisierungen
mit CpG50 HPV16 E7SH DNA oder CpG16 HPV16 E7SH DNA versus
pTHamp HPV16 E7SH DNA 64
4.5 In vivo Tumor Regressions Experimente 68
4.5.1 Vergleich der zellulären Immunantwort bei Ko Applikation der adjuvanten Gene
GM CSF, IFN y und IL 2 zum HPV16 E7SH 68
4.5.2 Vergleich der Konstrukte CpG HPV16 E7SH versus pTHamp HPV16 E7SH in
Bezug auf die Fähigkeit, eine Tumor Regression zu induzieren 72
4.6 Re Challenge mit C3 Tumorzellen 77
5. Diskussion 79
5.1 Potentielle Adjuvantien für die Entwicklung einer multivalenten DNA Vakzine 79
5.2 Sicherheit der DNA Vakzine und Anwendung in humanen Studien 81
5.3 Expressionsnachweis der adjuvanten Gene IL 2, GM CSF und IFN y 82
5.4 Immunologische Vorteile der Anwendung des DNA Adjuvants Kardiotoxin 82
5.5 Von den ko applizierten adjuvanten Genen ist nur IL 2 in der Lage, eine Steigerung
der Immunantwort hervorzurufen 83
5.6 Von den eingesetzten adjuvanten Genen ist in vivo nur IL 2 in der Lage, eine gesteigerte
Immunantwort zu vermitteln 86
5.7 Von den eingesetzten Vektoren ist der Vektor CpG16 in der Lage, eine Steigerung der
Immunantwort hervorzurufen 88
5.8 Von den eingesetzten Vektoren zeigen der pTHamp Vektor und der CpG 16 Vektor
die stärkste Tumor Regression 91
5.9 Re Challenge Tumor Experiment 93
5.10 Schlussfolgerungen und Ausblick 94
6. Literaturverzeichnis 96
7. Anhang 109
7.1 Vektorkarten 109
7.2 Materialien 114
7.2.1 Biologische Materialien 114
7.2.1.1 Bakterienstamm (E. coli) 114
7.2.1.2 Eukaryotische Zelllinien 114
7.2.1.3 Mauslinien 114
7.2.2 Kulturmedien 114
7.2.2.1 Bakterienkultur 114
7.2.2.2 Kultur eukaryotischer Zellen 114
7.2.3 Molekularbiologische, zellbiologische und immunologische Materialien 115
7.2.3.1 Plasmide 115
7.2.3.2 Synthetische Oligodesoxynukleotide (Primer) 115
7.2.3.3 Materialien für die DNA Auftrennung und Identifizierung im Agarosegel 116
7.2.3.4 Materialien für die Aufarbeitung von DNA 116
7.2.3.5 Plasmidschnellaufarbeitung/ Plasmidgroßaufarbeitung mittels Kit 116
7.2.3.5.1 Minipräparation 116
7.2.3.5.2 Maxipräparation mittels Kit 116
7.2.3.6 DNA Extraktion aus Agarosegelen mittels Kit 117
7.2.3.7 Immunisierung 117
7.2.3.8 Isolierung von Milzzellen 117
7.2.3.9 Elispot Assay (Enzyme linked Immunospot Assay) 117
7.2.3.10 51Chrom Freisetzungs Assay (Zytotoxizitätstest) 117
7.2.3.11 Western Blot Analyse der zellulär exprimierten adjuvanten Gene 117
7.2.3.12 Coomassiefärbung von Proteingelen 118
7.2.3.13 Materialien für RNA Extraktion 118
7.2.3.13.1 RNA Extraktion mit TRIzol®Reagent 118
7.2.3.13.2 RNA Extraktion mittels QIAamp® RNA Blood Mini Kit 118
7.2.3.14 Materialien für Northern Blot 119
7.2.3.15 Transfektion 119
7.2.3.16 Chemisch kompetente Zellen 119
7.2.3.17 Enzyme 119
7.2.3.18 Geräte 120
7.2.3.19 Verbrauchsmaterialien 121
7.2.3.20 Chemikalien 121
7.2.3.21 Radioisotope 122
Danksagung 123
Ehrenwörtliche Erklärung 124
Lebenslauf. 125
|
| adam_txt |
Inhaltsverzeichnis
1. Zusammenfassung 1
2. Einleitung 3
2.1 Das Zervixkarzinom 3
2.2 Humane Papillomaviren 5
2.3 Das Genom der Humanen Papillomaviren 6
2.4 Die frühen Proteine der Papillomaviren (El E7) 7
2.5 Die späten Proteine der Papillomaviren 10
2.6 Die Immunantwort nach einer HPV Infektion 11
2.7 Ansätze für eine therapeutische und prophylaktische HPV Vakzinierung 14
2.8 Zielstellung der Arbeit 17
3. Methoden 19
3.1 Molekularbiologische Methoden 19
3.1.1 Restriktionsverdau 19
3.1.2 Gelelektrophorese von DNA in Agarosegelen 19
3.1.3 DNA Extraktion aus Agarosegelen mittels Kit 20
3.1.4 Konzentrations und Reinheitsbestimmung von DNA und RNA 20
3.1.5 Dephosphorylierung der 5' DNA Enden 20
3.1.6 Ligation linearer DNA Fragmente 21
3.1.7 Phenol Chloroform Extraktion 21
3.1.8 Herstellung kompetenter Bakterien zur Transformation durch Elektroporation 22
3.1.9 Herstellung kompetenter Bakterien zur chemischen Transformation 22
3.1.10 Bakterielle Transformation durch Elektroporation 22
3.1.11 Chemische bakterielle Transformation 23
3.1.12 Plasmidschnellaufarbeitung (Plasmid DNA Minipräparation) 23
3.1.13 Plasmidgroßaufarbeitung (Plasmid DNA Maxipräparation) 24
3.1.14 Polymerase Ketten Reaktion (PCR) 25
3.1.15 AmplifizierungderHPV16 E7SH , IL 2 , GM CSF und IFN y Gene 25
3.1.16 Transkriptionsnachweis mittels PCR 26
3.2 Molekularbiologische Arbeiten mit RNA 27
3.2.1 RNA Extraktion aus transfizierten murinen Tumorzellen mittels TRIzol Reagent. 27
3.2.2 Gelelektrophorese von RNA in Agarosegelen 27
3.2.3 Northern Blot 28
3.2.3.1 Der Blotvorgang 28
3.2.3.2 Radioaktive Markierung der Sonden DNA mit a32 dATP 28
3.2.3.3 RNA Hybridisierung mit radioaktiv markierter DNA Sonde 29
3.2.4 Reverse Transkriptase Polymerase Ketten Reaktion (RT PCR) 30
3.3 Arbeiten mit Proteinen 31
3.3.1 Proteinextraktion 31
3.3.2 Photometrische Konzentrationsbestimmung von Proteinen 32
3.3.3 Proteinauftrennung mittels Polyacrylamidgel 32
3.3.4 Western Blot 33
3.3.5 Coomassie Färbung von SDS Polyacrylamidgelen 34
3.3.6 Trocknen von SDS Polyacrylamidgelen 34
3.4 Arbeiten mit eukaryotischen Zellen 35
3.4.1 Kultur der Tumorzellinien und Milzzellen 35
3.4.2 Kryokonservierung eukaryotischer Zellen 35
3.4.3 Auftauen von kryokonservierten Zellen 36
3.4.4 Lebendzeilzahlbestimmung 36
3.4.5 Transfektion durch METAFECTENE™ 36
3.5 Tierexperimentelle Methoden 37
3.5.1 Anästhesie der Versuchstiere 37
3.5.2 Kardiotoxin Applikation 37
3.5.3 DNA Immunisierungen 37
3.5.4 Tumor Regressions Experimente 38
3.6 Immunologische Methoden 38
3.6.1 Milzentnahme und Anlegen von Milzzeil Kulturen 38
3.6.2 Inaktivierung der Zellen durch y Bestrahlung 39
3.6.3 In vitro Restimulierung von zytotoxischen T Zellen 39
3.6.4 Interferon y Elispot Assay 40
3.6.5 Bestimmung der spezifischen CTL Aktivität mittels 5lChrom Freisetzungs Assay. 41
3.7 Statistische Auswertung der Tumor Regressions Experimente 43
4. Ergebnisse 44
4.1 Generierung der Immunisierungsvektoren pTHamp GM CSF, pTHamp IFN y
sowie pTHamp IL 2 44
4.1.1 Amplifizierung der adjuvanten Gen Konstrukte 44
4.1.2 Linearisierung des Expressionsvektors pTHamp 45
4.1.3 Präparativer Verdau der adjuvanten Gen Konstrukte sowie des pTHamp Vektors. 45
4.1.4 Ligation des pTHamp Vektors mit den adjuvanten Genen GM CSF,
IFN y oder IL 2 46
4.2 Generierung der Immunisierungsvektoren CpG50 HPV16 E7SH sowie
CpG16 HPV16 E7SH 47
4.2.1 Amplifizierung des E7SH Gens 48
4.2.2 Amplifizierung der CpG50 und CpG 16 Vektoren 48
4.2.3 Präparativer Verdau des HPV16 E7SH Gens und der CpG Vektoren 48
4.2.4 LigationderCpG VektorenmitdemHPV16 E7SH Gen 49
4.3 Transkriptionsnachweis der hergestellten Konstrukte 50
4.3.1 Transfektion von pTHamp GM CSF, pTHamp IFN y und pTHamp IL 2
in RMA Zellen 50
4.3.2 Transkriptionsnachweis mittels Reverse Transkriptase PCR 50
4.3.2.1 Kontrolle der cDNA Synthese durch Amplifikation von GAPDH 50
4.3.2.2 Nachweis der Transkription von pTHamp GM CSF, pTHamp IFN y
und pTHamp IL 2 51
4.3.3 Nachweis der GM CSF, IFN y und IL 2 Transkription auf mRNA Ebene
mittels Northern Blot 51
4.3.4 Nachweis der Proteinexpression von GM CSF, IFN y und IL 2 mittels
Western Blot Analyse 53
4.4 DNA Immunisierung und Quantifizierung der induzierten Immunantwort mittels
Elispot Assay und Zytotoxizitätsassay 55
4.4.1 Immunisierung der Versuchstiere 55
4.4.2 In vitro Restimulierung 56
4.4.3 Quantifizierung des Kardiotoxin Einsatzes 56
4.4.4 Quantifizierung der spezifischen zellulären Immunantwort nach Immunisierungen
mit pTHamp HPV16 E7SH in Kombination mit adjuvanten Genen 57
4.4.5 Quantifizierung der spezifischen zellulären Immunantwort nach Immunisierungen
mit CpG50 HPV16 E7SH DNA oder CpG16 HPV16 E7SH DNA versus
pTHamp HPV16 E7SH DNA 64
4.5 In vivo Tumor Regressions Experimente 68
4.5.1 Vergleich der zellulären Immunantwort bei Ko Applikation der adjuvanten Gene
GM CSF, IFN y und IL 2 zum HPV16 E7SH 68
4.5.2 Vergleich der Konstrukte CpG HPV16 E7SH versus pTHamp HPV16 E7SH in
Bezug auf die Fähigkeit, eine Tumor Regression zu induzieren 72
4.6 Re Challenge mit C3 Tumorzellen 77
5. Diskussion 79
5.1 Potentielle Adjuvantien für die Entwicklung einer multivalenten DNA Vakzine 79
5.2 Sicherheit der DNA Vakzine und Anwendung in humanen Studien 81
5.3 Expressionsnachweis der adjuvanten Gene IL 2, GM CSF und IFN y 82
5.4 Immunologische Vorteile der Anwendung des DNA Adjuvants Kardiotoxin 82
5.5 Von den ko applizierten adjuvanten Genen ist nur IL 2 in der Lage, eine Steigerung
der Immunantwort hervorzurufen 83
5.6 Von den eingesetzten adjuvanten Genen ist in vivo nur IL 2 in der Lage, eine gesteigerte
Immunantwort zu vermitteln 86
5.7 Von den eingesetzten Vektoren ist der Vektor CpG16 in der Lage, eine Steigerung der
Immunantwort hervorzurufen 88
5.8 Von den eingesetzten Vektoren zeigen der pTHamp Vektor und der CpG 16 Vektor
die stärkste Tumor Regression 91
5.9 Re Challenge Tumor Experiment 93
5.10 Schlussfolgerungen und Ausblick 94
6. Literaturverzeichnis 96
7. Anhang 109
7.1 Vektorkarten 109
7.2 Materialien 114
7.2.1 Biologische Materialien 114
7.2.1.1 Bakterienstamm (E. coli) 114
7.2.1.2 Eukaryotische Zelllinien 114
7.2.1.3 Mauslinien 114
7.2.2 Kulturmedien 114
7.2.2.1 Bakterienkultur 114
7.2.2.2 Kultur eukaryotischer Zellen 114
7.2.3 Molekularbiologische, zellbiologische und immunologische Materialien 115
7.2.3.1 Plasmide 115
7.2.3.2 Synthetische Oligodesoxynukleotide (Primer) 115
7.2.3.3 Materialien für die DNA Auftrennung und Identifizierung im Agarosegel 116
7.2.3.4 Materialien für die Aufarbeitung von DNA 116
7.2.3.5 Plasmidschnellaufarbeitung/ Plasmidgroßaufarbeitung mittels Kit 116
7.2.3.5.1 Minipräparation 116
7.2.3.5.2 Maxipräparation mittels Kit 116
7.2.3.6 DNA Extraktion aus Agarosegelen mittels Kit 117
7.2.3.7 Immunisierung 117
7.2.3.8 Isolierung von Milzzellen 117
7.2.3.9 Elispot Assay (Enzyme linked Immunospot Assay) 117
7.2.3.10 51Chrom Freisetzungs Assay (Zytotoxizitätstest) 117
7.2.3.11 Western Blot Analyse der zellulär exprimierten adjuvanten Gene 117
7.2.3.12 Coomassiefärbung von Proteingelen 118
7.2.3.13 Materialien für RNA Extraktion 118
7.2.3.13.1 RNA Extraktion mit TRIzol®Reagent 118
7.2.3.13.2 RNA Extraktion mittels QIAamp® RNA Blood Mini Kit 118
7.2.3.14 Materialien für Northern Blot 119
7.2.3.15 Transfektion 119
7.2.3.16 Chemisch kompetente Zellen 119
7.2.3.17 Enzyme 119
7.2.3.18 Geräte 120
7.2.3.19 Verbrauchsmaterialien 121
7.2.3.20 Chemikalien 121
7.2.3.21 Radioisotope 122
Danksagung 123
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