Pharmazeutische Produkte und Verfahren:
Gespeichert in:
| Format: | Buch |
|---|---|
| Sprache: | German |
| Veröffentlicht: |
Weinheim
WILEY-VCH
2007
|
| Schlagworte: | |
| Online-Zugang: | Inhaltstext Inhaltsverzeichnis |
| Beschreibung: | XVII, 445 S. Ill., graph. Darst. 25 cm |
| ISBN: | 9783527312221 |
Internformat
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Inhaltsverzeichnis
Autorenverzeichnis XV
1 Einführung 1
Gerd Kutz und Armin Wolff
1.1 Zielsetzungen 1
1.2 Das Buch im Überblick 2
1.3 Vom Arzneistoff zum Arzneimittel 2
1.3.1 Arzneistoffeigenschaften, Arzneiformen, Arzneimittel 2
1.3.2 Bedeutung der Grundoperationen während der Entwicklung
und Herstellung 3
1.3.3 Pharmazeutische Produkte und Verfahren im Umfeld 4
2 Arzneiformen, Arzneimittel, Cood Manufacturing Practices
und Qualität 7
2.1 Arzneimittelrecht 7
Manfred Hunz
2.2 Arzneibuch 9
2.3 Pharmazeutischer Unternehmer und Good Manufacturing
Practices (GMP) 10
2.3.1 GMP Gute Herstellungspraxis 10
2.3.2 MRA Mutual Recognition Agreements 11
2.3.3 Weiteres internationales pharmazeutisches Recht 11
2.3.3.1 PIC Pharmazeutische Inspections Convention 11
2.3.3.2 PIC/S und Pharmaceutical Inspection Co operation Scheme 12
2.4 Arzneiformen im Überblick 12
Guido Radtke
2.4.1 Aufbau und Funktion 12
2.4.2 Einteilung der Arzneiformen 14
2.4.2.1 Feste Arzneiformen 14
2.4.2.2 Flüssige Arzneiformen 17
2.4.2.3 Halbfeste Arzneiformen 18
2.4.2.4 Aerosole, gasförmige Darreichungsformen 20
Pharmazeutische Produkte und Verfahren. Herausgegeben von Gerd Kutz und Armin Wolff
Copyright © 2007 WILEY VCH Verlag GmbH Co. KGaA, Weinheim
ISBN: 978 3 527 31222 1
I
2.4.2.5 Retard und Depotarzneiformen 21
2.4.2.6 Neue therapeutische Systeme 22
2.5 Pharmazeutische Entwicklung 22
2.5.1 Neuer ArzneistofF oder Generikum? 22
2.5.2 Charakterisierung des Wirkstoffs 24
2.5.3 Formulierungsentwicklung 25
2.5.3.1 Entwicklung von Versuchsformulierungen 25
2.5.3.2 Entwicklung der Marktformulierung 26
2.5.3.3 Prozessentwicklung/Scale up 26
2.5.3.4 Transfer zur Routineproduktion/Prozessoptimierung 27
2.6 Qualitätssicherung der industriellen Produktion 27
2.6.1 Allgemeine Anforderungen und Regelungen 27
2.6.2 Voraussetzungen zur Herstellung von Arzneimitteln im
pharmazeutischen Produktionsbetrieb 29
2.6.2.1 Erforderliche Sachkenntnis und Qualifikation des Personals 29
2.6.2.2 Gebäude, technische Voraussetzungen und Einrichtungen 30
2.6.2.3 In Prozess Kontrollen und andere qualitätssichernde
Maßnahmen 31
2.6.2.4 Qualifizierung von Maschinen und Geräten und Validierung
von Verfahren 32
2.6.3 Transfer neuer Produkte aus der Entwicklung
in die pharmazeutische Produktion 33
2.6.4 Pharmazeutische Qualitätssicherung 34
Gerhard Maldener
2.6.4.1 Personal 39
2.6.4.2 Räumlichkeiten und Geräte 40
2.6.4.3 Dokumentation 42
2.6.4.4 Produktion 43
2.6.4.5 Qualitätskontrolle 47
2.6.4.6 Auftragsfertigung und Auftragsanalytik 49
2.6.4.7 Beanstandungen und Produktrückrufe 49
2.6.4.8 Selbstinspektionen 50
2.7 Literatur 50
3 Anforderungen an Produktionsanlagen und deren Betrieb
3.1 Grundlegende Begriffe und Konzepte der Qualitätssicherung 53
Michael Jahnke
3.1.1 Der Validierungs Master Plan 54
3.1.1.1 Unterscheidung von Qualifizierung und Validierung 55
3.1.1.2 Qualifizierungsphasen 55
3.1.1.3 Lebenszyklusmodell 56
3.1.2 Reinigungsvalidierung 57
3.1.2.1 Reinigungsverfahren 58
3.1.3 Prozessvalidierung 60
inrtuinverteionnis l vn
3.1.3.1 Produktionsbegleitende Validierung 60
3.1.3.2 Risikoanalyse 60
3.1.3.3 Durchführung einer Risikoanalyse nach dem HACCP Konzept 61
3.1.3.4 Dokumentation einer HACCP Analyse 66
3.1.3.5 Produktspezifischer Validierungsplan (Corrective Action Plan) 66
3.1.3.6 Retrospektive Validierung 67
3.1.4 Grundlagen der Computervalidierung 68
3.1.4.1 Elemente der Computervalidierung Grafische Übersicht 70
3.1.4.2 Validierung neuer und eingeführter Systeme 70
3.1.5 Validierung von analytischen Prüfverfahren 72
3.1.6 Definitionen 73
3.1.7 Literatur 77
3.2 Qualifizierung 79
Ingo Ebeling
3.2.1 Grundlagen 79
3.2.2 Rechtliche Vorgaben 79
3.2.3 Voraussetzungen 80
3.2.3.1 Qualifizierungsteam 80
3.2.3.2 Qualifizierungsplanung 81
3.2.3.3 Auswahl des Lieferanten 81
3.2.4 Qualifizierungsablauf 82
3.2.4.1 Design Qualifizierung 83
3.2.4.2 Installations Qualifizierung (IQ) 85
3.2.4.3 Funktions Qualifizierung (OQ) 87
3.2.4.4 Leistungs Qualifizierung (PQ) 88
3.2.5 Aufrechterhaltung des Qualifizierungsstatus 88
3.2.6 Altanlagen Qualifizierung 89
3.2.7 Literatur 89
3.3 Prozessvalidierung 90
Ingo Ebeling
3.3.1 Grundlagen 90
3.3.2 Rechtliche Vorgaben 90
3.3.3 Voraussetzungen 91
3.3.4 Lebenszyklus 91
3.3.5 Arten der Prozessvalidierung 92
3.3.6 Validierungsteam 93
3.3.7 Validierungsumfang 93
3.3.8 Durchführung der Validierung 94
3.3.8.1 Prospektive Validierung 94
3.3.8.2 Prozessvalidierungsplan 94
3.3.8.3 Prozessvalidierungsbericht 96
3.3.8.4 Begleitende Validierung 97
3.3.8.5 Retrospektive Validierung 98
3.3.9 Aufrechterhaltung des validierten Status 98
I
3.3.9.1 Revalidierang 99
3.3.9.2 Änderungskontrolle (Change Control) 99
3.3.10 Literatur 101
3.4 Risikoanalyse 102
Ingo Ebeling
3.4.1 Grundlagen 102
3.4.2 Arten der Risikoanalyse 102
3.4.2.1 Formlose Vorgehensweise 102
3.4.2.2 FMEA 103
3.4.2.3 HACCP 104
3.4.3 Literatur 104
3.5 Reinigungs Validierung 105
Norbert Nierycholk
3.5.1 Einleitung 105
3.5.2 Richtlinien 105
3.5.3 Mikrobiologische Kontamination 105
3.5.4 Reinigungsverfahren 106
3.5.5 Validierungsaufwand 107
3.5.5.1 Dedicated Equipment 107
3.5.5.2 Produktgruppierung 108
3.5.5.3 Equipmentgruppierung 108
3.5.6 Grenzwerte 108
3.5.6.1 Visual Clean Kriterium 109
3.5.6.2 10 ppm Kriterium 109
3.5.6.3 0,1% Dosis Kriterium 109
3.5.6.4 Problemprodukte 310
3.5.7 Validierungsplan 110
3.5.7.1 Stellen für die Probenahme J22
3.5.7.2 Probenahmeverfahren 112
3.5.7.3 Analysenmethode 113
3.5.8 Validierungsbericht 114
3.5.8.1 Revalidierung und Change Control 114
3.5.8.2 Korrektive Maßnahmen 115
3.5.9 Abschlusswort 115
3.5.10 Literatur 116
3.6 Computervalidierung 116
Holger Röpken
3.6.1 Grundlagen 116
3.6.2 Rechtliche Vorgaben 117
3.6.3 Was ist ein computergestütztes System? 118
3.6.4 Computervalidierung als Projekt 119
3.6.4.1 Planungs und Bedarfsermittlungsphase 120
3.6.4.2 Entwicklungsphase 122
Inhaltsverzeichnis I IX
3.6.4.3 Systemerstellungsphase 123
3.6.4.4 Installations und Akzeptanzphase 123
3.6.4.5 Implementierungsphase 124
3.6.4.6 Phasenübergreifende Projektaktivitäten 125
3.6.5 Valider Systembetrieb (Betriebs und Wartungsphase) 126
3.6.5.1 Vorgaben zur Bedienung des Systems und zur Schulung 126
3.6.5.2 Periodische Überprüfung 126
3.6.5.3 Zugriffssicherheit des Systems 127
3.6.5.4 Änderungskontrolle (Change Control) 129
3.6.5.5 Überwachung der Leistung des Systems 129
3.6.5.6 Datensicherung und Wiederherstellung (Backup und Recovery) 129
3.6.5.7 Planung der Geschäftskontinuität 130
3.6.6 Risikoklassifizierung und Einteilung der Systeme 130
3.6.7 Zusammenspiel CS Validierung mit der Qualifizierung
von Anlagen 132
3.6.8 IT Infrastruktur 132
3.6.9 Definitionen 133
3.6.10 Literatur 134
3.7 Produktionsanlagen 134
Wilhelm Lehr
3.7.1 Betrieb pharmazeutischer Anlagen 134
3.7.2 Verantwortung und Organisation 135
3.7.2.1 Produktion 136
3.7.2.2 Technik 136
3.7.2.3 Qualitätssicherung 136
3.7.3 Wartungs und Instandhaltungsmanagement 137
3.7.4 Investitionsmanagement 142
3.7.4.1 Make or buy selbst machen oder kaufen? 143
3.7.4.2 Time to market Zeit, um auf den Markt zu gehen 143
3.7.4.3 Neue Technik 143
3.7.4.4 Rationalisierung 143
3.7.4.5 Kostendruck 144
3.7.4.6 Strategie 144
3.7.4.7 Regulatorisches 144
3.7.4.8 Finanzen und Steuerpolitik 144
3.7.4.9 Verfügbarkeit von Arbeitskräften und Arbeitskosten 145
3.7.4.10 Laufende Kosten und Folgekosten 145
3.7.4.11 Arbeitsklima 145
3.8 Anlagen und Arbeitssicherheit 145
Achim Böttcher
3.8.1 Die Störfallverordnung (12. BImSchV) 146
3.8.2 Verordnung über genehmigungsbedürftige Anlagen 148
3.8.3 Betriebssicherheitsverordnung 149
3.8.4 Arbeitssicherheit 149
I
3.8.5 Berufsgenossenschaftliche Regeln (BGR) 151
3.8.6 Chemikalienrecht 152
3.8.6.1 Sicherheitsdatenblatt 153
3.8.7 Verantwortlichkeiten im Arbeitsschutz 154
3.9 Reinraumtechnik, Barrieretechniken und Isolatortechnik 156
Ceorg Reiber und Heinz Schenk
3.9.1 Einleitung und geschichtliche Entwicklung von 1964 bis heute 156
3.9.2 Konventionelle Reinraumtechnik Modultechnik 157
3.9.3 Barrieretechniken für den Personen und/oder Produktschutz 161
3.9.4 Isolatortechnik Konzepte, Ausfuhrungsvarianten, Abnahme und
Qualifizierung 167
3.9.4.1 Definitionen, Anwendung, geschichtliche Entwicklung 167
3.9.4.2 Isolatoren in der Mikrobiologie, Biotechnik und bei der SPF Tierhal
tung der Pharma Forschung 168
3.9.4.3 Isolatoren für das aseptische Arbeiten in der Pharmafertigung 170
3.9.4.4 Isolatoren in der Produktion von Kleinmengen hochwirksamer Arz
neistoffe und bei der Handhabung gefährlicher Substanzen 177
3.9.5 Standardisierung Reinraumtechnik/Stand 2005 183
3.9.6 Literatur 184
3.10 Produktion steriler Arzneiformen
Aseptische Fertigung mittels H202 Dekontamination 184
UdoJ. Werner
3.10.1 Bedeutung der Anlage im Prozessablauf der Herstellung 184
3.10.2 Definition 184
3.10.3 Beschreibung des Geräts, der Maschine und der Anlage 185
3.10.4 Spezifische pharmazeutische Anforderungen an die Anlage 188
3.10.5 Technische Umsetzung anhand typischer Beispiele 189
3.10.6 Zugehörige Produktionsanlage und deren einzelne Elemente,
einschließlich peripherer Instrumentierung und Automation 190
3.10.7 Bewertungskriterien für alternative Prozesse und Anlagen 192
3.10.8 Literatur 194
3.11 Herstellung und Verteilung von pharmazeutischem
Reinstdampf 195
Stefan Schrankler und Michael Bönisch
3.11.1 Verwendung 195
3.11.2 Begriffsdefinition 195
3.11.3 Herstellungsverfahren 196
3.11.3.1 Bauarten von RD Erzeugern 196
3.11.3.2 Fallfilmverdampfer 197
3.11.3.3 Naturumlaufverfahren 198
3.11.4 Reinstdampfentnahme aus einer Mehrstufen Druckkolonnen
Destillationsanlage 199
3.11.5 Qualitätsanforderung an Reinstdampf 199
3.11.6 Auswahl des geeigneten Dampfs 202
3.11.7 Praxis der Reinstdampfherstellung Industrie
und ISPE Baseline 203
3.11.8 Verfahren zur Einhaltung und zum Nachweis der Qualität 204
3.11.8.1 Grundlagen der Sterilisation 204
3.11.8.2 Prüfung der Dampfqualität 208
3.11.8.3 Entgasung 210
3.11.8.4 Tröpfchenabscheidung 212
3.11.8.5 Messung der Leitfähigkeit 212
3.11.8.6 Endotoxin Challenge Test 213
3.11.9 Reinstdampfsysteme 213
3.11.9.1 Material und Oberflächenanforderungen an Reinstdampferzeuger
und Reinstdampfsysteme 213
3.11.9.2 Design von Reinstdampfnetzen 214
3.11.9.3 Passivierung von Reinstdampfsystemen 215
3.11.9.4 Qualifizierung von Reinstdampferzeugern
und Reinstdampfsystemen 219
3.11.10 Abkürzungsverzeichnis 221
3.11.11 Literatur 222
3.12 Messdatenerfassung und statistische Datenanalyse 222
Rüdiger Cössl
3.12.1 Datenerfassung und management 223
3.12.2 Statistische Datenanalysen 225
3.12.3 FDA Process Analytical Technology PAT 229
3.12.4 Literatur 230
4 Pharmazeutische Produktionsprozesse
für ausgewählte Arzneiformen 233
Hans Brogli
4.1 Zerkleinerungsmaschinen und Mühlen 233
4.1.1 Bedeutung 233
4.1.2 Definition 233
4.1.3 Beschreibung 234
4.1.3.1 Mühlen zur Trockenvermahlung 234
4.1.3.2 Mühlen zur Nassvermahlung 235
4.1.3.3 Rührwerkskugelmühlen (RWKM), Ringspaltkugelmühlen 237
4.1.4 Spezifische pharmazeutische Anforderungen 239
4.1.5 Technische Umsetzung 240
4.1.5.1 O Ring Abdichtungen 240
4.1.5.2 Wellenabdichtungen 240
4.1.5.3 Rohrleitungen 241
4.1.5.4 Metallische Werkstoffe 241
4.1.6 Zugehörige Elemente, Armaturen und Instrumentierung 242
4.1.7 Bewertungskriterien für alternative Mahlprozesse 242
4.1.8 Literatur 243
4.2 Produktion fester Arzneiformen 243
Jochen Thies
4.2.1 Produktionsablauf 243
4.2.2 Herstellung von Tabletten 245
Guido Radtke
4.2.2.1 Direkttablettierung 245
4.2.2.2 Granulierung 246
4.2.2.3 Tablertierprozess 247
4.2.2.4 Filmtabletten 248
4.2.3 Herstellung vonKapseln 249
4.2.4 Mischen, hier Freifallmischer 252
Jochen Thies
4.2.4.1 Definitionen 253
4.2.4.2 Beschreibung verschiedener Mischer 254
4.2.4.3 Spezifische pharmazeutische Anforderungen 257
4.2.4.4 Periphere Elemente, Instrumentierung, Automation 259
4.2.4.5 Alternative Prozesse 260
4.2.5 Sieb und Mahlmaschinen 261
4.2.5.1 Beschreibung 262
4.2.5.2 Spezifische pharmazeutische Anforderungen 264
4.2.6 Granulation und Trocknung 264
4.2.6.1 High Shear Granulation 265
4.2.6.2 Trocknung mit Luft 266
4.2.6.3 Trocknung im Vakuum 266
4.2.6.4 Aspekte der Fluidisation in Wirbelschichten 270
4.2.6.5 Der High Shear Granulierer 270
4.2.6.6 Wirbelschichttrockner 275
4.2.6.7 Der Trockenschrank 280
4.2.6.8 Der Ein Topf Granulierer 281
4.2.6.9 Wirbelschichtgranulierer 285
4.2.7 Coating und Dragieren 289
4.2.7.1 Durchmischung 290
4.2.7.2 Flüssigkeitszerstäubung 291
4.2.7.3 Theorie der feuchten Luft 293
4.2.7.4 Dragierkessel 295
4.2.7.5 Teilperforierte Trommel 297
4.2.7.6 Vollperforierte Trommel 297
4.2.7.7 Spezifische pharmazeutische Anforderungen 301
4.2.8 Periphere Elemente 303
4.2.8.1 Zuluft und Abluftaufbereitung 303
4.2.8.2 Sicherheit und Explosionsschutz 304
4.2.9 Spezielle pharmazeutische Anforderungen Reinigung 305
4.2.9.1 Manuelle Reinigung und Washing in Place 305
4.2.9.2 Cleaning in Place Systeme 306
4.2.9.3 Trocknung von Coatern und Wirbelschicht 307
4.2.9.4 CIP Wasser Aufbereitung 308
4.2.10 Spezielle pharmazeutische Anforderungen Steuerung 310
4.2.10.1 Reproduzierbare Prozessführung 310
4.2.10.2 Bedienerebenen 311
4.2.10.3 Chargenprotokoll 313
4.2.11 Literatur 313
4.3 Produktion flüssiger und halbfester Arzneiformen 314
Reinhold Bucher und Ralph Diodone
4.3.1 Homogenisatoren, Dispergiersysteme, Prozessanlagen 314
4.3.1.1 Bedeutung der Produktionsanlage im Prozessablauf bei der
Herstellung 314
4.3.1.2 Homogenisieren 315
4.3.1.3 Pulverdosierung 316
4.3.1.4 Dispergieren, Deagglomerieren und Emulgieren 316
4.3.1.5 Wärmeübergang 317
4.3.1.6 Produktentlüftung/Entgasung 317
4.3.1.7 Beschreibung des Geräts, der Maschine und der Anlage 318
4.3.1.8 Spezifische pharmazeutische Anforderungen an die Anlage 321
4.3.1.9 Technische Umsetzung 326
4.3.1.10 Ausführungsbeispiele für Prozessanlagen 329
4.3.1.11 Bewertungskriterien für alternative Prozesse und Anlagen 332
4.3.1.12 Literatur 332
4.3.2 Flüssige Arzneiformen 333
Fritjof Euers
4.3.2.1 Lösungen 333
4.3.2.2 Suspensionen (Schüttelmixturen) 337
4.3.2.3 Lotionen (Emulsionen) 340
4.3.2.4 Literatur 346
4.3.3 Halbfeste Arzneiformen 346
Heinrich Koch
4.3.3.1 Salben 346
4.3.3.2 Gele 350
4.3.3.3 Pasten 353
4.4 Produkte steriler und aseptischer Arzneiformen 354
Oliver Kaiser
4.4.1 Biotechnologische Herstellung rekombinanter Arzneimittel 354
4.4.1.1 Herstellung biotechnologischer Produkte 356
4.4.1.2 Produktionslinien 356
4.4.1.3 Vektorsysteme 357
4.4.1.4 Produktion und Bioprozesstechnik 358
4.4.1.5 Extraktion und Anreicherung 360
4.4.1.6 Validierung des Herstellungsprozesses 360
4.4.1.7 Literatur 363
4.4.2 Blutpräparate 363
Andreas Greinacher
4.4.2.1 Erythrocytenkonzentrate 365
4.4.2.2 Thrombocytenkonzentrate 369
4.4.2.3 Granulocytenkonzentrate 370
4.4.2.4 Gefrorenes Frischplasma (GFP) 371
4.4.2.5 Plasmafraktionierung 372
4.4.2.6 Literatur 379
4.4.3 Gefriertrocknung 380
Peter Haseley
4.4.3.1 Bedeutung der Produktionsanlage im Prozessablauf
der Herstellung 380
4.4.3.2 Definition 380
4.4.3.3 Beschreibung der Maschine und der Anlage 382
4.4.3.4 Spezifische pharmazeutische Anforderungen an die Anlage 383
4.4.3.5 Technische Umsetzung anhand typischer Beispiele 393
4.4.3.6 Einzelne Elemente der Produktionsanlage und periphere
Anlagen 395
4.4.3.7 Bewertungskriterien für alternative Prozesse und Anlagen 397
4.4.3.8 Abkürzungen 398
4.4.3.9 Literatur 398
4.4.4 Füll und Verschließmaschine zur Produktion flüssiger und steriler
Arzneiformen Beispiel für Zweikammerspritzensysteme 399
Sigrid Lieb
4.4.4.1 Bedeutung einer Füll und Verschließmaschine im Prozessablauf
einer sterilen Herstellung 399
4.4.4.2 Prozessablauf Produktion Zweikammerspritzen 400
4.4.4.3 Beschreibung einer Spritzenfüll und Verschließmaschine 402
A AAA Spezifische pharmazeutische Anforderungen 413
4.4.4.5 Technische Umsetzung anhand typischer Beispiele 415
4.4.4.6 Isolatortechnik 427
4.4.4.7 Abkürzungen 421
4.4.4.8 Literatur 421
Glossar 423
Sachregister 429 |
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r
Inhaltsverzeichnis
Autorenverzeichnis XV
1 Einführung 1
Gerd Kutz und Armin Wolff
1.1 Zielsetzungen 1
1.2 Das Buch im Überblick 2
1.3 Vom Arzneistoff zum Arzneimittel 2
1.3.1 Arzneistoffeigenschaften, Arzneiformen, Arzneimittel 2
1.3.2 Bedeutung der Grundoperationen während der Entwicklung
und Herstellung 3
1.3.3 Pharmazeutische Produkte und Verfahren im Umfeld 4
2 Arzneiformen, Arzneimittel, Cood Manufacturing Practices
und Qualität 7
2.1 Arzneimittelrecht 7
Manfred Hunz
2.2 Arzneibuch 9
2.3 Pharmazeutischer Unternehmer und Good Manufacturing
Practices (GMP) 10
2.3.1 GMP Gute Herstellungspraxis 10
2.3.2 MRA Mutual Recognition Agreements 11
2.3.3 Weiteres internationales pharmazeutisches Recht 11
2.3.3.1 PIC Pharmazeutische Inspections Convention 11
2.3.3.2 PIC/S und Pharmaceutical Inspection Co operation Scheme 12
2.4 Arzneiformen im Überblick 12
Guido Radtke
2.4.1 Aufbau und Funktion 12
2.4.2 Einteilung der Arzneiformen 14
2.4.2.1 Feste Arzneiformen 14
2.4.2.2 Flüssige Arzneiformen 17
2.4.2.3 Halbfeste Arzneiformen 18
2.4.2.4 Aerosole, gasförmige Darreichungsformen 20
Pharmazeutische Produkte und Verfahren. Herausgegeben von Gerd Kutz und Armin Wolff
Copyright © 2007 WILEY VCH Verlag GmbH Co. KGaA, Weinheim
ISBN: 978 3 527 31222 1
I
2.4.2.5 Retard und Depotarzneiformen 21
2.4.2.6 Neue therapeutische Systeme 22
2.5 Pharmazeutische Entwicklung 22
2.5.1 Neuer ArzneistofF oder Generikum? 22
2.5.2 Charakterisierung des Wirkstoffs 24
2.5.3 Formulierungsentwicklung 25
2.5.3.1 Entwicklung von Versuchsformulierungen 25
2.5.3.2 Entwicklung der Marktformulierung 26
2.5.3.3 Prozessentwicklung/Scale up 26
2.5.3.4 Transfer zur Routineproduktion/Prozessoptimierung 27
2.6 Qualitätssicherung der industriellen Produktion 27
2.6.1 Allgemeine Anforderungen und Regelungen 27
2.6.2 Voraussetzungen zur Herstellung von Arzneimitteln im
pharmazeutischen Produktionsbetrieb 29
2.6.2.1 Erforderliche Sachkenntnis und Qualifikation des Personals 29
2.6.2.2 Gebäude, technische Voraussetzungen und Einrichtungen 30
2.6.2.3 In Prozess Kontrollen und andere qualitätssichernde
Maßnahmen 31
2.6.2.4 Qualifizierung von Maschinen und Geräten und Validierung
von Verfahren 32
2.6.3 Transfer neuer Produkte aus der Entwicklung
in die pharmazeutische Produktion 33
2.6.4 Pharmazeutische Qualitätssicherung 34
Gerhard Maldener
2.6.4.1 Personal 39
2.6.4.2 Räumlichkeiten und Geräte 40
2.6.4.3 Dokumentation 42
2.6.4.4 Produktion 43
2.6.4.5 Qualitätskontrolle 47
2.6.4.6 Auftragsfertigung und Auftragsanalytik 49
2.6.4.7 Beanstandungen und Produktrückrufe 49
2.6.4.8 Selbstinspektionen 50
2.7 Literatur 50
3 Anforderungen an Produktionsanlagen und deren Betrieb
3.1 Grundlegende Begriffe und Konzepte der Qualitätssicherung 53
Michael Jahnke
3.1.1 Der Validierungs Master Plan 54
3.1.1.1 Unterscheidung von Qualifizierung und Validierung 55
3.1.1.2 Qualifizierungsphasen 55
3.1.1.3 Lebenszyklusmodell 56
3.1.2 Reinigungsvalidierung 57
3.1.2.1 Reinigungsverfahren 58
3.1.3 Prozessvalidierung 60
inrtuinverteionnis l vn
3.1.3.1 Produktionsbegleitende Validierung 60
3.1.3.2 Risikoanalyse 60
3.1.3.3 Durchführung einer Risikoanalyse nach dem HACCP Konzept 61
3.1.3.4 Dokumentation einer HACCP Analyse 66
3.1.3.5 Produktspezifischer Validierungsplan (Corrective Action Plan) 66
3.1.3.6 Retrospektive Validierung 67
3.1.4 Grundlagen der Computervalidierung 68
3.1.4.1 Elemente der Computervalidierung Grafische Übersicht 70
3.1.4.2 Validierung neuer und eingeführter Systeme 70
3.1.5 Validierung von analytischen Prüfverfahren 72
3.1.6 Definitionen 73
3.1.7 Literatur 77
3.2 Qualifizierung 79
Ingo Ebeling
3.2.1 Grundlagen 79
3.2.2 Rechtliche Vorgaben 79
3.2.3 Voraussetzungen 80
3.2.3.1 Qualifizierungsteam 80
3.2.3.2 Qualifizierungsplanung 81
3.2.3.3 Auswahl des Lieferanten 81
3.2.4 Qualifizierungsablauf 82
3.2.4.1 Design Qualifizierung 83
3.2.4.2 Installations Qualifizierung (IQ) 85
3.2.4.3 Funktions Qualifizierung (OQ) 87
3.2.4.4 Leistungs Qualifizierung (PQ) 88
3.2.5 Aufrechterhaltung des Qualifizierungsstatus 88
3.2.6 Altanlagen Qualifizierung 89
3.2.7 Literatur 89
3.3 Prozessvalidierung 90
Ingo Ebeling
3.3.1 Grundlagen 90
3.3.2 Rechtliche Vorgaben 90
3.3.3 Voraussetzungen 91
3.3.4 Lebenszyklus 91
3.3.5 Arten der Prozessvalidierung 92
3.3.6 Validierungsteam 93
3.3.7 Validierungsumfang 93
3.3.8 Durchführung der Validierung 94
3.3.8.1 Prospektive Validierung 94
3.3.8.2 Prozessvalidierungsplan 94
3.3.8.3 Prozessvalidierungsbericht 96
3.3.8.4 Begleitende Validierung 97
3.3.8.5 Retrospektive Validierung 98
3.3.9 Aufrechterhaltung des validierten Status 98
I
3.3.9.1 Revalidierang 99
3.3.9.2 Änderungskontrolle (Change Control) 99
3.3.10 Literatur 101
3.4 Risikoanalyse 102
Ingo Ebeling
3.4.1 Grundlagen 102
3.4.2 Arten der Risikoanalyse 102
3.4.2.1 Formlose Vorgehensweise 102
3.4.2.2 FMEA 103
3.4.2.3 HACCP 104
3.4.3 Literatur 104
3.5 Reinigungs Validierung 105
Norbert Nierycholk
3.5.1 Einleitung 105
3.5.2 Richtlinien 105
3.5.3 Mikrobiologische Kontamination 105
3.5.4 Reinigungsverfahren 106
3.5.5 Validierungsaufwand 107
3.5.5.1 Dedicated Equipment 107
3.5.5.2 Produktgruppierung 108
3.5.5.3 Equipmentgruppierung 108
3.5.6 Grenzwerte 108
3.5.6.1 Visual Clean Kriterium 109
3.5.6.2 10 ppm Kriterium 109
3.5.6.3 0,1% Dosis Kriterium 109
3.5.6.4 Problemprodukte 310
3.5.7 Validierungsplan 110
3.5.7.1 Stellen für die Probenahme J22
3.5.7.2 Probenahmeverfahren 112
3.5.7.3 Analysenmethode 113
3.5.8 Validierungsbericht 114
3.5.8.1 Revalidierung und Change Control 114
3.5.8.2 Korrektive Maßnahmen 115
3.5.9 Abschlusswort 115
3.5.10 Literatur 116
3.6 Computervalidierung 116
Holger Röpken
3.6.1 Grundlagen 116
3.6.2 Rechtliche Vorgaben 117
3.6.3 Was ist ein computergestütztes System? 118
3.6.4 Computervalidierung als Projekt 119
3.6.4.1 Planungs und Bedarfsermittlungsphase 120
3.6.4.2 Entwicklungsphase 122
Inhaltsverzeichnis I IX
3.6.4.3 Systemerstellungsphase 123
3.6.4.4 Installations und Akzeptanzphase 123
3.6.4.5 Implementierungsphase 124
3.6.4.6 Phasenübergreifende Projektaktivitäten 125
3.6.5 Valider Systembetrieb (Betriebs und Wartungsphase) 126
3.6.5.1 Vorgaben zur Bedienung des Systems und zur Schulung 126
3.6.5.2 Periodische Überprüfung 126
3.6.5.3 Zugriffssicherheit des Systems 127
3.6.5.4 Änderungskontrolle (Change Control) 129
3.6.5.5 Überwachung der Leistung des Systems 129
3.6.5.6 Datensicherung und Wiederherstellung (Backup und Recovery) 129
3.6.5.7 Planung der Geschäftskontinuität 130
3.6.6 Risikoklassifizierung und Einteilung der Systeme 130
3.6.7 Zusammenspiel CS Validierung mit der Qualifizierung
von Anlagen 132
3.6.8 IT Infrastruktur 132
3.6.9 Definitionen 133
3.6.10 Literatur 134
3.7 Produktionsanlagen 134
Wilhelm Lehr
3.7.1 Betrieb pharmazeutischer Anlagen 134
3.7.2 Verantwortung und Organisation 135
3.7.2.1 Produktion 136
3.7.2.2 Technik 136
3.7.2.3 Qualitätssicherung 136
3.7.3 Wartungs und Instandhaltungsmanagement 137
3.7.4 Investitionsmanagement 142
3.7.4.1 Make or buy selbst machen oder kaufen? 143
3.7.4.2 Time to market Zeit, um auf den Markt zu gehen 143
3.7.4.3 Neue Technik 143
3.7.4.4 Rationalisierung 143
3.7.4.5 Kostendruck 144
3.7.4.6 Strategie 144
3.7.4.7 Regulatorisches 144
3.7.4.8 Finanzen und Steuerpolitik 144
3.7.4.9 Verfügbarkeit von Arbeitskräften und Arbeitskosten 145
3.7.4.10 Laufende Kosten und Folgekosten 145
3.7.4.11 Arbeitsklima 145
3.8 Anlagen und Arbeitssicherheit 145
Achim Böttcher
3.8.1 Die Störfallverordnung (12. BImSchV) 146
3.8.2 Verordnung über genehmigungsbedürftige Anlagen 148
3.8.3 Betriebssicherheitsverordnung 149
3.8.4 Arbeitssicherheit 149
I
3.8.5 Berufsgenossenschaftliche Regeln (BGR) 151
3.8.6 Chemikalienrecht 152
3.8.6.1 Sicherheitsdatenblatt 153
3.8.7 Verantwortlichkeiten im Arbeitsschutz 154
3.9 Reinraumtechnik, Barrieretechniken und Isolatortechnik 156
Ceorg Reiber und Heinz Schenk
3.9.1 Einleitung und geschichtliche Entwicklung von 1964 bis heute 156
3.9.2 Konventionelle Reinraumtechnik Modultechnik 157
3.9.3 Barrieretechniken für den Personen und/oder Produktschutz 161
3.9.4 Isolatortechnik Konzepte, Ausfuhrungsvarianten, Abnahme und
Qualifizierung 167
3.9.4.1 Definitionen, Anwendung, geschichtliche Entwicklung 167
3.9.4.2 Isolatoren in der Mikrobiologie, Biotechnik und bei der SPF Tierhal
tung der Pharma Forschung 168
3.9.4.3 Isolatoren für das aseptische Arbeiten in der Pharmafertigung 170
3.9.4.4 Isolatoren in der Produktion von Kleinmengen hochwirksamer Arz
neistoffe und bei der Handhabung gefährlicher Substanzen 177
3.9.5 Standardisierung Reinraumtechnik/Stand 2005 183
3.9.6 Literatur 184
3.10 Produktion steriler Arzneiformen
Aseptische Fertigung mittels H202 Dekontamination 184
UdoJ. Werner
3.10.1 Bedeutung der Anlage im Prozessablauf der Herstellung 184
3.10.2 Definition 184
3.10.3 Beschreibung des Geräts, der Maschine und der Anlage 185
3.10.4 Spezifische pharmazeutische Anforderungen an die Anlage 188
3.10.5 Technische Umsetzung anhand typischer Beispiele 189
3.10.6 Zugehörige Produktionsanlage und deren einzelne Elemente,
einschließlich peripherer Instrumentierung und Automation 190
3.10.7 Bewertungskriterien für alternative Prozesse und Anlagen 192
3.10.8 Literatur 194
3.11 Herstellung und Verteilung von pharmazeutischem
Reinstdampf 195
Stefan Schrankler und Michael Bönisch
3.11.1 Verwendung 195
3.11.2 Begriffsdefinition 195
3.11.3 Herstellungsverfahren 196
3.11.3.1 Bauarten von RD Erzeugern 196
3.11.3.2 Fallfilmverdampfer 197
3.11.3.3 Naturumlaufverfahren 198
3.11.4 Reinstdampfentnahme aus einer Mehrstufen Druckkolonnen
Destillationsanlage 199
3.11.5 Qualitätsanforderung an Reinstdampf 199
3.11.6 Auswahl des geeigneten Dampfs 202
3.11.7 Praxis der Reinstdampfherstellung Industrie
und ISPE Baseline 203
3.11.8 Verfahren zur Einhaltung und zum Nachweis der Qualität 204
3.11.8.1 Grundlagen der Sterilisation 204
3.11.8.2 Prüfung der Dampfqualität 208
3.11.8.3 Entgasung 210
3.11.8.4 Tröpfchenabscheidung 212
3.11.8.5 Messung der Leitfähigkeit 212
3.11.8.6 Endotoxin Challenge Test 213
3.11.9 Reinstdampfsysteme 213
3.11.9.1 Material und Oberflächenanforderungen an Reinstdampferzeuger
und Reinstdampfsysteme 213
3.11.9.2 Design von Reinstdampfnetzen 214
3.11.9.3 Passivierung von Reinstdampfsystemen 215
3.11.9.4 Qualifizierung von Reinstdampferzeugern
und Reinstdampfsystemen 219
3.11.10 Abkürzungsverzeichnis 221
3.11.11 Literatur 222
3.12 Messdatenerfassung und statistische Datenanalyse 222
Rüdiger Cössl
3.12.1 Datenerfassung und management 223
3.12.2 Statistische Datenanalysen 225
3.12.3 FDA Process Analytical Technology PAT 229
3.12.4 Literatur 230
4 Pharmazeutische Produktionsprozesse
für ausgewählte Arzneiformen 233
Hans Brogli
4.1 Zerkleinerungsmaschinen und Mühlen 233
4.1.1 Bedeutung 233
4.1.2 Definition 233
4.1.3 Beschreibung 234
4.1.3.1 Mühlen zur Trockenvermahlung 234
4.1.3.2 Mühlen zur Nassvermahlung 235
4.1.3.3 Rührwerkskugelmühlen (RWKM), Ringspaltkugelmühlen 237
4.1.4 Spezifische pharmazeutische Anforderungen 239
4.1.5 Technische Umsetzung 240
4.1.5.1 O Ring Abdichtungen 240
4.1.5.2 Wellenabdichtungen 240
4.1.5.3 Rohrleitungen 241
4.1.5.4 Metallische Werkstoffe 241
4.1.6 Zugehörige Elemente, Armaturen und Instrumentierung 242
4.1.7 Bewertungskriterien für alternative Mahlprozesse 242
4.1.8 Literatur 243
4.2 Produktion fester Arzneiformen 243
Jochen Thies
4.2.1 Produktionsablauf 243
4.2.2 Herstellung von Tabletten 245
Guido Radtke
4.2.2.1 Direkttablettierung 245
4.2.2.2 Granulierung 246
4.2.2.3 Tablertierprozess 247
4.2.2.4 Filmtabletten 248
4.2.3 Herstellung vonKapseln 249
4.2.4 Mischen, hier Freifallmischer 252
Jochen Thies
4.2.4.1 Definitionen 253
4.2.4.2 Beschreibung verschiedener Mischer 254
4.2.4.3 Spezifische pharmazeutische Anforderungen 257
4.2.4.4 Periphere Elemente, Instrumentierung, Automation 259
4.2.4.5 Alternative Prozesse 260
4.2.5 Sieb und Mahlmaschinen 261
4.2.5.1 Beschreibung 262
4.2.5.2 Spezifische pharmazeutische Anforderungen 264
4.2.6 Granulation und Trocknung 264
4.2.6.1 High Shear Granulation 265
4.2.6.2 Trocknung mit Luft 266
4.2.6.3 Trocknung im Vakuum 266
4.2.6.4 Aspekte der Fluidisation in Wirbelschichten 270
4.2.6.5 Der High Shear Granulierer 270
4.2.6.6 Wirbelschichttrockner 275
4.2.6.7 Der Trockenschrank 280
4.2.6.8 Der Ein Topf Granulierer 281
4.2.6.9 Wirbelschichtgranulierer 285
4.2.7 Coating und Dragieren 289
4.2.7.1 Durchmischung 290
4.2.7.2 Flüssigkeitszerstäubung 291
4.2.7.3 Theorie der feuchten Luft 293
4.2.7.4 Dragierkessel 295
4.2.7.5 Teilperforierte Trommel 297
4.2.7.6 Vollperforierte Trommel 297
4.2.7.7 Spezifische pharmazeutische Anforderungen 301
4.2.8 Periphere Elemente 303
4.2.8.1 Zuluft und Abluftaufbereitung 303
4.2.8.2 Sicherheit und Explosionsschutz 304
4.2.9 Spezielle pharmazeutische Anforderungen Reinigung 305
4.2.9.1 Manuelle Reinigung und Washing in Place 305
4.2.9.2 Cleaning in Place Systeme 306
4.2.9.3 Trocknung von Coatern und Wirbelschicht 307
4.2.9.4 CIP Wasser Aufbereitung 308
4.2.10 Spezielle pharmazeutische Anforderungen Steuerung 310
4.2.10.1 Reproduzierbare Prozessführung 310
4.2.10.2 Bedienerebenen 311
4.2.10.3 Chargenprotokoll 313
4.2.11 Literatur 313
4.3 Produktion flüssiger und halbfester Arzneiformen 314
Reinhold Bucher und Ralph Diodone
4.3.1 Homogenisatoren, Dispergiersysteme, Prozessanlagen 314
4.3.1.1 Bedeutung der Produktionsanlage im Prozessablauf bei der
Herstellung 314
4.3.1.2 Homogenisieren 315
4.3.1.3 Pulverdosierung 316
4.3.1.4 Dispergieren, Deagglomerieren und Emulgieren 316
4.3.1.5 Wärmeübergang 317
4.3.1.6 Produktentlüftung/Entgasung 317
4.3.1.7 Beschreibung des Geräts, der Maschine und der Anlage 318
4.3.1.8 Spezifische pharmazeutische Anforderungen an die Anlage 321
4.3.1.9 Technische Umsetzung 326
4.3.1.10 Ausführungsbeispiele für Prozessanlagen 329
4.3.1.11 Bewertungskriterien für alternative Prozesse und Anlagen 332
4.3.1.12 Literatur 332
4.3.2 Flüssige Arzneiformen 333
Fritjof Euers
4.3.2.1 Lösungen 333
4.3.2.2 Suspensionen (Schüttelmixturen) 337
4.3.2.3 Lotionen (Emulsionen) 340
4.3.2.4 Literatur 346
4.3.3 Halbfeste Arzneiformen 346
Heinrich Koch
4.3.3.1 Salben 346
4.3.3.2 Gele 350
4.3.3.3 Pasten 353
4.4 Produkte steriler und aseptischer Arzneiformen 354
Oliver Kaiser
4.4.1 Biotechnologische Herstellung rekombinanter Arzneimittel 354
4.4.1.1 Herstellung biotechnologischer Produkte 356
4.4.1.2 Produktionslinien 356
4.4.1.3 Vektorsysteme 357
4.4.1.4 Produktion und Bioprozesstechnik 358
4.4.1.5 Extraktion und Anreicherung 360
4.4.1.6 Validierung des Herstellungsprozesses 360
4.4.1.7 Literatur 363
4.4.2 Blutpräparate 363
Andreas Greinacher
4.4.2.1 Erythrocytenkonzentrate 365
4.4.2.2 Thrombocytenkonzentrate 369
4.4.2.3 Granulocytenkonzentrate 370
4.4.2.4 Gefrorenes Frischplasma (GFP) 371
4.4.2.5 Plasmafraktionierung 372
4.4.2.6 Literatur 379
4.4.3 Gefriertrocknung 380
Peter Haseley
4.4.3.1 Bedeutung der Produktionsanlage im Prozessablauf
der Herstellung 380
4.4.3.2 Definition 380
4.4.3.3 Beschreibung der Maschine und der Anlage 382
4.4.3.4 Spezifische pharmazeutische Anforderungen an die Anlage 383
4.4.3.5 Technische Umsetzung anhand typischer Beispiele 393
4.4.3.6 Einzelne Elemente der Produktionsanlage und periphere
Anlagen 395
4.4.3.7 Bewertungskriterien für alternative Prozesse und Anlagen 397
4.4.3.8 Abkürzungen 398
4.4.3.9 Literatur 398
4.4.4 Füll und Verschließmaschine zur Produktion flüssiger und steriler
Arzneiformen Beispiel für Zweikammerspritzensysteme 399
Sigrid Lieb
4.4.4.1 Bedeutung einer Füll und Verschließmaschine im Prozessablauf
einer sterilen Herstellung 399
4.4.4.2 Prozessablauf Produktion Zweikammerspritzen 400
4.4.4.3 Beschreibung einer Spritzenfüll und Verschließmaschine 402
A AAA Spezifische pharmazeutische Anforderungen 413
4.4.4.5 Technische Umsetzung anhand typischer Beispiele 415
4.4.4.6 Isolatortechnik 427
4.4.4.7 Abkürzungen 421
4.4.4.8 Literatur 421
Glossar 423
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