Apoptose und Expression Zelltod-assoziierter Gene nach Gamma-Bestrahlung: Unterschiede zwischen experimentellen Gliomen und normalem Hirngewebe bei Ratten
Gespeichert in:
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| Format: | Buch |
| Sprache: | German |
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2006
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| adam_text | Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung 13
1.1 Fragestellungen und klinischer Hintergrund 13
1.1.1 Warum sind bestimmte Hirntumoren strahlenresistent? 13
1.1.2 Wird gesundes Hirngewebe durch die Tumorbestrahlung geschädigt? 14
1.2 Radiobiologische Grundlagen der Strahlentherapie 14
1.2.1 Physikalische Wirkungen ionisierender Strahlung 14
1.2.2 DNA Schäden sind die biologisch limitierende Wirkung ionisierender Strahlung.... 15
1.2.3 Wachstumsstopp, DNA Reparatur oder Apoptose: Weichenstellung durch komplexe
Signal Integration 16
1.3 Apoptose: Allgemeine Konzepte 17
1.3.1 Begriffsbestimmung und geschichtlicher Rückblick 17
1.3.2 Nekrose versus Apoptose 18
1.3.3 Elektronenmikroskopische Morphologie der Apoptose 18
1.3.4 Lichtmikroskopische Morphologie der Apoptose 19
1.3.5 Physiologische und pathologische Apoptose 20
1.4 Molekularbiologie der strahleninduzierten Apoptose 21
1.4.1 Schadensmelder: Sensormoleküle und Initiator Kinasen 21
1.4.2 Zwischenstationen: Adapter Kinasen 23
1.4.3 Schaltzentrale: Das p53 Netzwerk 23
1.4.3.1 Tumorsuppressor p53 Wächter des Genoms 24
1.4.3.2 Kontrolle und Aktivierung von p53 24
1.4.3.3 Sequenz spezifische Transaktivierung von p53 Zielgenen 25
1.4.4 Verstärkersysteme: Todesrezeptoren und Mitochondrien 26
1.4.5 Vollstrecker: Caspasen, die Zelltod Proteasen 27
1.4.5.1 Caspasen: Überblick 27
1.4.5.2 Caspasen: Knockout Modelle 28
1.4.5.3 Caspasen: Biochemie 28
1.4.5.4 Caspasen: Signalkaskaden 29
1.4.5.5 Caspasen: Substrate 30
1.4.6 Gegengewichte: Anti apoptotische Inhibitoren 32
1.5 Zielsetzungen der Arbeit und Einordnung der untersuchten Gene in die
annotntfcchen Signalsysteme 33
7
2 Material und Methoden 36
2.1 Tierexperimente 36
2.1.1 Versuchstiere 36
2.1.2 Tumorimplantation 36
2.1.3 Bestrahlung 37
2.1.3.1 Vorbereitung der Versuchstiere 37
2.1.3.2 Bestrahlungsplanung 37
2.1.3.3 Bestrahlungsprotokoll 37
2.1.3.4 Scheinbehandlung 38
2.1.4 Gewebepräparation 38
2.1.4.1 Gehirnentnahme 38
2.1.4.2 Vorbehandlung der Objektträger 38
2.1.4.3 Gefrierschnitte 38
2.1.4.4 Fixation 39
2.2 In situ Hybridisierung 39
2.2.1 Maßnahmen zur Elimination von RNAsen 39
2.2.2 Oligodesoxynukleotid Sonden 40
2.2.3 Radioaktive Markierung der Oligodesoxynukleotid Sonden 40
2.2.4 Vorbehandlung der Hirnschnitte 41
2.2.5 Hybridisierungs Bedingungen 41
2.2.6 Film Autoradiographie 42
2.3 Immunhistochemie 42
2.3.1 Vorbehandlung der Gewebeschnitte 42
2.3.2 Primärantikörper 43
2.3.3 Sekundärantikörper 43
2.3.4 ABC Methode mit Diaminobenzidin Färbung 43
2.4 TUNEL Methode 44
2.5 Fluoreszenz Doppelmarkierungen: TUNEL und Immunhistochemie 45
2.5.1 TUNEL Assay mit Fluoreszenz Markierung 45
2.5.2 Fluoreszenz Immunhistochemie 46
2.5.3 Fluoreszenz Mikroskopie 46
2.6 Zellkultur Experimente . . 46
2.6.1 Kultivierung von F98 Gliomzellen 46
2.6.2 Zellsuspension für die Tumorimplantation 47
8
2.6.3 Caspasen Assay in vitro 47
2.6.4 Gelelektrophorese von genomischer DNA 48
2.6.5 Cisplatin Exposition der Zellkulturen 48
2.6.6 Gamma Bestrahlung der Zellkulturen 49
2.7 Pufferlösungen 49
2.8 Statistik 50
2.8.1 Quantitative Analyse von TUNEL oder Ki 67 positiven Zellen im Gyrus dentatus. 52
2.9 Methodendiskussion 52
2.9.1 Die Gliomlinie F98 52
2.9.2 Das F98 Ratten Hirntumor Modell 54
2.9.3 Bestrahlungsplanung im Bezug zur klinischen Radiochirurgie 55
2.9.4 In situ Hybridisierung 57
2.9.4.1 Prinzip und Anwendungen 57
2.9.4.2 Sonden 57
2.9.4.3 Detektion und Quantifizierung 58
2.9.4.4 Kontrollexperimente 59
2.9.4.5 Grenzen der Technik und Probleme der Interpretation 60
2.9.5 TUNEL und Gelelektrophorese zum Nachweis apoptotischer DNA Degradation 60
2.9.6 Ki 67 Antikörper zur Identifizierung proliferierender Zellen 62
2.9.7 Caspasen ähnliche Proteasen Aktivität: In vitro Assay mit synthetischen Substraten65
3 Ergebnisse und Diskussion 66
3.1 Strahleninduzierte Apoptose von proliferierenden Zellpopulationen im Gyrus
dentatus 66
3.1.1 Einführung: Stammzellpopulationen und Neurogenese im Gehirn von erwachsenen
Säugern 66
3.1.2 Ergebnisse: TUNEL Assay 67
3.1.3 Ergebnisse: Zellmorphologische Analyse 68
3.1.4 Ergebnisse: Immunhistochemischer Nachweis des Proliferationsmarkers K.i 67 68
3.1.5 Ergebnisse: Fluoreszenz Doppelmarkierung TUNEL /Ki 67 69
3.1.6 Ergebnisse: Fluoreszenz Doppelmarkierung TUNEL /NeuN 69
3.1.7 Diskussion: Apoptose im erwachsenen Gehirn nach Strahlenexposition 75
3.1.8 Diskussion: Zuordnung der strahlenempfindlichen Zellpopulation der Subgranulären
Zone 77
3.1.9 Diskussion: Aktuelle Ergebnisse zur Suppression der hippocampalen Neurogenese
durch Bestrahlung 79
9
3.1.10 Diskussion: Neurophysiologische Auswirkungen der Bestrahlung des Hippocampus81
3.1.11 Diskussion: Strahlen Suppression der hippocampalen Neurogenese als
experimentelles Modell 84
3.2 Proliferation und Apoptose von F98 Gliomen in vivo 85
3.2.1 Ergebnisse: TUNEL Markierung 85
3.2.2 Ergebnisse: Zellmorphologie 85
3.2.3 Ergebnisse: Immunhistochemie: Ki 67 85
3.2.4 Diskussion: Apoptose Resistenz von bestrahlen F98 Tumoren 87
3.3 PAG608/Wig l: strahleninduzierte Expression des p53 aktivierten Gens in F98
Gliomen in vivo 88
3.3.1 Literaturiibersicht: PAG608AVig l 88
3.3.1.1 PAG608/Wig l: die Transkription wird p53 abhängig induziert 88
3.3.1.2 PAG608/Wig l: die Gensequenz ist evolutionär hochgradig konserviert 89
3.3.1.3 PAG608/Wig l ist ein nukleares, dsRNA bindendes Zinkfmger Protein mit
unbekannter Funktion 89
3.3.1.4 PAG608/Wig l: die basale Expression ist gewebespezifisch 90
3.3.1.5 PAG608/Wig l: Induktion der Transkription durch DNA Schaden 91
3.3.2 Ergebnisse: Expression der PAG608/Wig l mRNA 92
3.3.3 Diskussion: Expression der PAG608/Wig l mRNA 94
3.3.3.1 PAG608/Wig l: Induktionskinetik 94
3.3.3.2 Funktionelle Interpretation der PAG608/Wig I Induktion 95
3.4 Bax: Expression des pro apoptotischen Gens aus der Bcl 2 Famile in F98 Gliomen
in vivo 100
3.4.1 Literaturübersicht: Bax 100
3.4.1.1 Bax: Einfuhrung 100
3.4.1.2 Bax: Proteinstruktur 100
3.4.1.3 Bax: Knockout Modelle 100
3.4.1.4 Bax: normale und induzierte Expression 101
3.4.1.5 Bax: Aktivierung und Regulation 102
3.4.1.6 Bax Oligomere bilden Kanäle in der äußeren Mitochondrienmembran 103
3.4.1.7 Bax triggert Freisetzung von Cytochrom C aus Mitochondrien 103
3.4.2 Ergebnisse: Expression der Bax mRNA 105
3.4.3 Diskussion: Expression der Bax mRNA 107
3.4.3.1 Ausbleiben der Transaktivierung von Bax und Apoptose Resistenz 107
3.4.3.2 Spezifische Selektion von p53 Zielgenen 109
3.5 Caspase 3: Expression der Zelltod Protease in F98 Gliomen in vivo 112
10
3.5.1 Literaturübersicht: Caspase 3 112
3.5.1.1 Caspase 3 ist die wichtigste Effektor Caspase 112
3.5.1.2 Caspase 3 ist essentiell für die neuronale Entwicklung 112
3.5.1.3 Caspase 3: Funktion und Redundanz sind Kontext und Stimulus abhängig 113
3.5.2 Ergebnisse: Expression von Caspase 3 mRNA 115
3.5.3 Diskussion: Expression von Caspases 3 mRNA 117
3.6 XIAP: Expression des Apoptose Inhibitors in F98 Gliomen in vivo 119
3.6.1 Literaturübersicht: XIAP 119
3.6.1.1 Synthetische, virale und endogene Caspasen Inhibitoren 119
3.6.1.2 XIAP gehört zur Familie der Inhibitor of Apoptosis Proteine 120
3.6.1.3 XIAP ist ein potenter direkter Caspasen Inhibitor 121
3.6.1.4 XIAP als multifunktionales Protein 121
3.6.1.5 IAP Knockout und Überexpressions Modelle 122
3.6.1.6 XIAP: posttranslationale Regulation 122
3.6.1.7 XIAP: Degradation durch das Ubiqutin Proteasom System 124
3.6.1.8 XIAP: Expression in nicht tumorösen Geweben 124
3.6.1.9 XIAP: Regulationsmechanismen der Expression 125
3.6.2 Ergebnisse: Expression von XIAP mRNA 127
3.6.3 Diskussion: Expression von XIAP mRNA in Tumorgewebe 129
3.7 Zellkultur Experimente: Apoptose und Caspasen Aktivierung durch
Gammastrahlen oder Cisplatin in F98 Monolayer Kulturen 131
3.7.1 Ergebnisse: Wachstumsverhalten und Zytomorphologie 131
3.7.2 Ergebnisse: DNA Gelelektrophorese zum Nachweis der apoptotischen DNA
Fragmentierung 132
3.7.3 Ergebnisse: Proteinase Assay zur Messung der Caspase 3 ähnlichen Protease
Aktivität 134
3.7.4 Diskussion: Cisplatin Exposition als Positivkontrolle für den Caspasen Assay 136
3.7.5 Diskussion: Korrelation von Caspasen Aktivierung und Apoptose Sensitivität 137
3.7.6 Diskussion: Mechanismen der selektiven Apoptose Resistenz 138
4 Zusammenfassung 141
5 Literaturverzeichnis 145
6 Erklärung zur Vorabveröffentlichung von Ergebnissen 191
7 Lebenslauf 192
11
|
| adam_txt |
Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung 13
1.1 Fragestellungen und klinischer Hintergrund 13
1.1.1 Warum sind bestimmte Hirntumoren strahlenresistent? 13
1.1.2 Wird gesundes Hirngewebe durch die Tumorbestrahlung geschädigt? 14
1.2 Radiobiologische Grundlagen der Strahlentherapie 14
1.2.1 Physikalische Wirkungen ionisierender Strahlung 14
1.2.2 DNA Schäden sind die biologisch limitierende Wirkung ionisierender Strahlung. 15
1.2.3 Wachstumsstopp, DNA Reparatur oder Apoptose: Weichenstellung durch komplexe
Signal Integration 16
1.3 Apoptose: Allgemeine Konzepte 17
1.3.1 Begriffsbestimmung und geschichtlicher Rückblick 17
1.3.2 Nekrose versus Apoptose 18
1.3.3 Elektronenmikroskopische Morphologie der Apoptose 18
1.3.4 Lichtmikroskopische Morphologie der Apoptose 19
1.3.5 Physiologische und pathologische Apoptose 20
1.4 Molekularbiologie der strahleninduzierten Apoptose 21
1.4.1 Schadensmelder: Sensormoleküle und Initiator Kinasen 21
1.4.2 Zwischenstationen: Adapter Kinasen 23
1.4.3 Schaltzentrale: Das p53 Netzwerk 23
1.4.3.1 Tumorsuppressor p53 Wächter des Genoms 24
1.4.3.2 Kontrolle und Aktivierung von p53 24
1.4.3.3 Sequenz spezifische Transaktivierung von p53 Zielgenen 25
1.4.4 Verstärkersysteme: Todesrezeptoren und Mitochondrien 26
1.4.5 Vollstrecker: Caspasen, die Zelltod Proteasen 27
1.4.5.1 Caspasen: Überblick 27
1.4.5.2 Caspasen: Knockout Modelle 28
1.4.5.3 Caspasen: Biochemie 28
1.4.5.4 Caspasen: Signalkaskaden 29
1.4.5.5 Caspasen: Substrate 30
1.4.6 Gegengewichte: Anti apoptotische Inhibitoren 32
1.5 Zielsetzungen der Arbeit und Einordnung der untersuchten Gene in die
annotntfcchen Signalsysteme 33
7
2 Material und Methoden 36
2.1 Tierexperimente 36
2.1.1 Versuchstiere 36
2.1.2 Tumorimplantation 36
2.1.3 Bestrahlung 37
2.1.3.1 Vorbereitung der Versuchstiere 37
2.1.3.2 Bestrahlungsplanung 37
2.1.3.3 Bestrahlungsprotokoll 37
2.1.3.4 Scheinbehandlung 38
2.1.4 Gewebepräparation 38
2.1.4.1 Gehirnentnahme 38
2.1.4.2 Vorbehandlung der Objektträger 38
2.1.4.3 Gefrierschnitte 38
2.1.4.4 Fixation 39
2.2 In situ Hybridisierung 39
2.2.1 Maßnahmen zur Elimination von RNAsen 39
2.2.2 Oligodesoxynukleotid Sonden 40
2.2.3 Radioaktive Markierung der Oligodesoxynukleotid Sonden 40
2.2.4 Vorbehandlung der Hirnschnitte 41
2.2.5 Hybridisierungs Bedingungen 41
2.2.6 Film Autoradiographie 42
2.3 Immunhistochemie 42
2.3.1 Vorbehandlung der Gewebeschnitte 42
2.3.2 Primärantikörper 43
2.3.3 Sekundärantikörper 43
2.3.4 ABC Methode mit Diaminobenzidin Färbung 43
2.4 TUNEL Methode 44
2.5 Fluoreszenz Doppelmarkierungen: TUNEL und Immunhistochemie 45
2.5.1 TUNEL Assay mit Fluoreszenz Markierung 45
2.5.2 Fluoreszenz Immunhistochemie 46
2.5.3 Fluoreszenz Mikroskopie 46
2.6 Zellkultur Experimente . . 46
2.6.1 Kultivierung von F98 Gliomzellen 46
2.6.2 Zellsuspension für die Tumorimplantation 47
8
2.6.3 Caspasen Assay in vitro 47
2.6.4 Gelelektrophorese von genomischer DNA 48
2.6.5 Cisplatin Exposition der Zellkulturen 48
2.6.6 Gamma Bestrahlung der Zellkulturen 49
2.7 Pufferlösungen 49
2.8 Statistik 50
2.8.1 Quantitative Analyse von TUNEL oder Ki 67 positiven Zellen im Gyrus dentatus. 52
2.9 Methodendiskussion 52
2.9.1 Die Gliomlinie F98 52
2.9.2 Das F98 Ratten Hirntumor Modell 54
2.9.3 Bestrahlungsplanung im Bezug zur klinischen Radiochirurgie 55
2.9.4 In situ Hybridisierung 57
2.9.4.1 Prinzip und Anwendungen 57
2.9.4.2 Sonden 57
2.9.4.3 Detektion und Quantifizierung 58
2.9.4.4 Kontrollexperimente 59
2.9.4.5 Grenzen der Technik und Probleme der Interpretation 60
2.9.5 TUNEL und Gelelektrophorese zum Nachweis apoptotischer DNA Degradation 60
2.9.6 Ki 67 Antikörper zur Identifizierung proliferierender Zellen 62
2.9.7 Caspasen ähnliche Proteasen Aktivität: In vitro Assay mit synthetischen Substraten65
3 Ergebnisse und Diskussion 66
3.1 Strahleninduzierte Apoptose von proliferierenden Zellpopulationen im Gyrus
dentatus 66
3.1.1 Einführung: Stammzellpopulationen und Neurogenese im Gehirn von erwachsenen
Säugern 66
3.1.2 Ergebnisse: TUNEL Assay 67
3.1.3 Ergebnisse: Zellmorphologische Analyse 68
3.1.4 Ergebnisse: Immunhistochemischer Nachweis des Proliferationsmarkers K.i 67 68
3.1.5 Ergebnisse: Fluoreszenz Doppelmarkierung TUNEL /Ki 67 69
3.1.6 Ergebnisse: Fluoreszenz Doppelmarkierung TUNEL /NeuN 69
3.1.7 Diskussion: Apoptose im erwachsenen Gehirn nach Strahlenexposition 75
3.1.8 Diskussion: Zuordnung der strahlenempfindlichen Zellpopulation der Subgranulären
Zone 77
3.1.9 Diskussion: Aktuelle Ergebnisse zur Suppression der hippocampalen Neurogenese
durch Bestrahlung 79
9
3.1.10 Diskussion: Neurophysiologische Auswirkungen der Bestrahlung des Hippocampus81
3.1.11 Diskussion: Strahlen Suppression der hippocampalen Neurogenese als
experimentelles Modell 84
3.2 Proliferation und Apoptose von F98 Gliomen in vivo 85
3.2.1 Ergebnisse: TUNEL Markierung 85
3.2.2 Ergebnisse: Zellmorphologie 85
3.2.3 Ergebnisse: Immunhistochemie: Ki 67 85
3.2.4 Diskussion: Apoptose Resistenz von bestrahlen F98 Tumoren 87
3.3 PAG608/Wig l: strahleninduzierte Expression des p53 aktivierten Gens in F98
Gliomen in vivo 88
3.3.1 Literaturiibersicht: PAG608AVig l 88
3.3.1.1 PAG608/Wig l: die Transkription wird p53 abhängig induziert 88
3.3.1.2 PAG608/Wig l: die Gensequenz ist evolutionär hochgradig konserviert 89
3.3.1.3 PAG608/Wig l ist ein nukleares, dsRNA bindendes Zinkfmger Protein mit
unbekannter Funktion 89
3.3.1.4 PAG608/Wig l: die basale Expression ist gewebespezifisch 90
3.3.1.5 PAG608/Wig l: Induktion der Transkription durch DNA Schaden 91
3.3.2 Ergebnisse: Expression der PAG608/Wig l mRNA 92
3.3.3 Diskussion: Expression der PAG608/Wig l mRNA 94
3.3.3.1 PAG608/Wig l: Induktionskinetik 94
3.3.3.2 Funktionelle Interpretation der PAG608/Wig I Induktion 95
3.4 Bax: Expression des pro apoptotischen Gens aus der Bcl 2 Famile in F98 Gliomen
in vivo 100
3.4.1 Literaturübersicht: Bax 100
3.4.1.1 Bax: Einfuhrung 100
3.4.1.2 Bax: Proteinstruktur 100
3.4.1.3 Bax: Knockout Modelle 100
3.4.1.4 Bax: normale und induzierte Expression 101
3.4.1.5 Bax: Aktivierung und Regulation 102
3.4.1.6 Bax Oligomere bilden Kanäle in der äußeren Mitochondrienmembran 103
3.4.1.7 Bax triggert Freisetzung von Cytochrom C aus Mitochondrien 103
3.4.2 Ergebnisse: Expression der Bax mRNA 105
3.4.3 Diskussion: Expression der Bax mRNA 107
3.4.3.1 Ausbleiben der Transaktivierung von Bax und Apoptose Resistenz 107
3.4.3.2 Spezifische Selektion von p53 Zielgenen 109
3.5 Caspase 3: Expression der Zelltod Protease in F98 Gliomen in vivo 112
10
3.5.1 Literaturübersicht: Caspase 3 112
3.5.1.1 Caspase 3 ist die wichtigste Effektor Caspase 112
3.5.1.2 Caspase 3 ist essentiell für die neuronale Entwicklung 112
3.5.1.3 Caspase 3: Funktion und Redundanz sind Kontext und Stimulus abhängig 113
3.5.2 Ergebnisse: Expression von Caspase 3 mRNA 115
3.5.3 Diskussion: Expression von Caspases 3 mRNA 117
3.6 XIAP: Expression des Apoptose Inhibitors in F98 Gliomen in vivo 119
3.6.1 Literaturübersicht: XIAP 119
3.6.1.1 Synthetische, virale und endogene Caspasen Inhibitoren 119
3.6.1.2 XIAP gehört zur Familie der Inhibitor of Apoptosis Proteine 120
3.6.1.3 XIAP ist ein potenter direkter Caspasen Inhibitor 121
3.6.1.4 XIAP als multifunktionales Protein 121
3.6.1.5 IAP Knockout und Überexpressions Modelle 122
3.6.1.6 XIAP: posttranslationale Regulation 122
3.6.1.7 XIAP: Degradation durch das Ubiqutin Proteasom System 124
3.6.1.8 XIAP: Expression in nicht tumorösen Geweben 124
3.6.1.9 XIAP: Regulationsmechanismen der Expression 125
3.6.2 Ergebnisse: Expression von XIAP mRNA 127
3.6.3 Diskussion: Expression von XIAP mRNA in Tumorgewebe 129
3.7 Zellkultur Experimente: Apoptose und Caspasen Aktivierung durch
Gammastrahlen oder Cisplatin in F98 Monolayer Kulturen 131
3.7.1 Ergebnisse: Wachstumsverhalten und Zytomorphologie 131
3.7.2 Ergebnisse: DNA Gelelektrophorese zum Nachweis der apoptotischen DNA
Fragmentierung 132
3.7.3 Ergebnisse: Proteinase Assay zur Messung der Caspase 3 ähnlichen Protease
Aktivität 134
3.7.4 Diskussion: Cisplatin Exposition als Positivkontrolle für den Caspasen Assay 136
3.7.5 Diskussion: Korrelation von Caspasen Aktivierung und Apoptose Sensitivität 137
3.7.6 Diskussion: Mechanismen der selektiven Apoptose Resistenz 138
4 Zusammenfassung 141
5 Literaturverzeichnis 145
6 Erklärung zur Vorabveröffentlichung von Ergebnissen 191
7 Lebenslauf 192
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