Kandidatengenanalyse des Angiotensinogengens bei Präeklampsiepatientinnen:
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2005
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|---|---|
| adam_text | Abbildungsverzeichnis
Abb. 1 Genomische Struktur des Angiotensinogengens und Positionen
wichtiger Polymorphismen 6
Abb. 2 Primer der zur Genotypisierung des Polymorphismus M235T
angewandten MS-PCR 28
Abb. 3 Prinzip der durch Mutagenese bedingten Trennung der allelischen
PCR-Reaktionen 30
Abb. 4 Detektion von PCR-Produkten am Beispiel des Amplikons 5 .6
(238 bp) 39
Abb. 5 Restriktionsfragment-Längenpolymorphismus am Beispiel des
Polymorphismus g.-44G A 43
Abb. 6 MS-PCR von Exon 2.5 mit dem Polymorphismus M235T 44
Abb. 7 SSCP am Beispiel von Exon 2.4 47
Abb. 8 Sequenzierung am Beispiel des Polymorphismus g.-830G A 49
Abb. 9 Positionen der identifizierten Varianten 51
Abb. 10 Identifizierte Varianten mit funktioneller Bedeutung 51
Abb. 11 Wildtypabweichungen an den Positionen g.-955 und g.2270
inder3 -UTRdesExon5 54
Abb. 12 SSCP von Exon 4 mit dem Polymorphismus g.-1125-13A G 57
Tabellenverzeichnis
Tabelle 1 Positions- und Längenangaben der Genabschnitte und der
PCR-Produkte 17
Tabelle 2 Nukleotidsequenzen der PCR-Primer 18
Tabelle 3 Komponenten des Reaktionsansatzes der PCR 19
Tabelle 4 Standardprogramm der PCR 20
Tabelle 5 Nukleotidsequenzen der Mutageneseprimer 21
Tabelle 6 PCR-Programm der zyklischen Sequenzierung 26
Tabelle 7 Komponenten des Reaktionsansatzes der MS-PCR 31
Tabelle 8 PCR-Programm der MS-PCR 32
Tabelle 9 Etablierung der PCR-Protokolle 38
Tabelle 10 Etablierung der PCR-Mutagenese Protokolle 40
Tabelle 11 Restriktionsfragment-Längenpolymorphismen des AGT 41
Tabelle 12 Etablierung der RFLP 42
Tabelle 13 Amplikons mit auffälligem Bandenmuster in der SSCP 46
Tabelle 14 Mittels direkter Sequenzierung identifizierte Varianten 48
Tabelle 15 Vergleich der Nomenklatursysteme 50
Tabelle 16 Mit RFLP ermittelte Genotypverteilung bei Patientinnen und
Kontrollpersonen 55
Tabelle 17 Genotypverteilung von M268T bei Patientinnen und
Kontroll personen 56
Tabelle 18 Genotypverteilung von g.1125-13A G bei Patientinnen und
Kontrollpersonen 58
Tabelle 19 Allelf requenzen 59
Tabelle 20 Chi2-Tests 60
Tabelle 21 Frühere Assoziationsstudien mit dem M268T-
Polymorphismus 69
Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung 1
1.1 Aktueller Stand der Forschung 1
1.2 Fragestellung und Zielsetzung 2
2 Theoretische Grundlagen 4
2.1 Präeklampsie 4
2.1.1 Familiäre Disposition und Vererbungsmodus 4
2.1.2 Pathophysiologie 5
2.2 Das Angiotensinogengen als Kandidatengen 6
2.2.1 Varianten des Angiotensinogengens 6
2.2.2 Assoziationsstudien 7
2.2.3 Funktionelle Bedeutung der Varianten 8
2.2.4 Kopplungsanalysen 9
3 Material und Methoden 11
3.1 Studienpopulation 11
3.1.1 Präeklampsiepatientinnen 11
3.1.2 Kontrollkollektiv 12
3.2 DNA-Isolation 12
3.3 Genetische Untersuchungen 14
3.3.1 Mutationsscreening 14
3.3.2 Klassifizierung der identifizierten Varianten 14
3.3.3 Assoziationsstudie 15
3.4 DNA-Analyse 15
3.4.1 Polymerasekettenreaktion (PCR) 15
3.4.2 PCR-Mutagenese mit modifizierten Primern 20
3.4.3 Elektrophoretische Auftrennung und Detektion der
Produkte 21
3.4.4 Single Strand Conformation Polymorphism Analysis
(SSCP) 23
3.4.5 Direkte Sequenzierung nach Sanger 24
3.4.6 Restriktionsfragment-Längenpolymorphismus (RFLP) 27
3.4.7 Mutagenically separated PCR (MS-PCR) 27
VIII
3.5 Geräte und Chemikalien 32
3.5.1 Geräte und Zubehör 32
3.5.2 Chemikalien 33
3.5.3 Feinchemikalien und Enzyme 33
3.6 Statistik 34
3.6.1 Statistische Verfahren 34
3.6.2 Statistikprogramme 36
4 Ergebnisse 37
4.1 Etablierung und Validierung der unterschiedlichen Geno-
typisierungen 37
4.1.1 PCR-Protokolle 37
4.1.2 PCR-Mutagenese-Protokolle 39
4.1.3 RFLP-Protokolle 40
4.1.4 MS-PCR-Protokolle 43
4.2 Mutationsscreening 44
4.2.1 Single Strand Conformation Polymorphism Analysis 45
4.2.2 Direkte Sequenzierung 47
4.3 Klassifizierung der Varianten 49
4.3.1 Mutationen 50
4.3.2 Polymorphismen 52
4.3.3 Wildtypabweichungen 53
4.4 Assoziationsstudie 54
4.4.1 Genotypisierung 55
4.4.2 Statistische Auswertung 58
5 Diskussion 61
5.1 Mutationsscreening 65
5.2 Assoziationsstudie 67
5.3 Schlussfolgerungen 70
6 Zusammenfassung 73
7 Literaturverzeichnis 75
IX
|
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Abbildungsverzeichnis
Abb. 1 Genomische Struktur des Angiotensinogengens und Positionen
wichtiger Polymorphismen 6
Abb. 2 Primer der zur Genotypisierung des Polymorphismus M235T
angewandten MS-PCR 28
Abb. 3 Prinzip der durch Mutagenese bedingten Trennung der allelischen
PCR-Reaktionen 30
Abb. 4 Detektion von PCR-Produkten am Beispiel des Amplikons 5'.6
(238 bp) 39
Abb. 5 Restriktionsfragment-Längenpolymorphismus am Beispiel des
Polymorphismus g.-44G A 43
Abb. 6 MS-PCR von Exon 2.5 mit dem Polymorphismus M235T 44
Abb. 7 SSCP am Beispiel von Exon 2.4 47
Abb. 8 Sequenzierung am Beispiel des Polymorphismus g.-830G A 49
Abb. 9 Positionen der identifizierten Varianten 51
Abb. 10 Identifizierte Varianten mit funktioneller Bedeutung 51
Abb. 11 Wildtypabweichungen an den Positionen g.-955 und g.2270
inder3'-UTRdesExon5 54
Abb. 12 SSCP von Exon 4 mit dem Polymorphismus g.-1125-13A G 57
Tabellenverzeichnis
Tabelle 1 Positions- und Längenangaben der Genabschnitte und der
PCR-Produkte 17
Tabelle 2 Nukleotidsequenzen der PCR-Primer 18
Tabelle 3 Komponenten des Reaktionsansatzes der PCR 19
Tabelle 4 Standardprogramm der PCR 20
Tabelle 5 Nukleotidsequenzen der Mutageneseprimer 21
Tabelle 6 PCR-Programm der zyklischen Sequenzierung 26
Tabelle 7 Komponenten des Reaktionsansatzes der MS-PCR 31
Tabelle 8 PCR-Programm der MS-PCR 32
Tabelle 9 Etablierung der PCR-Protokolle 38
Tabelle 10 Etablierung der PCR-Mutagenese Protokolle 40
Tabelle 11 Restriktionsfragment-Längenpolymorphismen des AGT 41
Tabelle 12 Etablierung der RFLP 42
Tabelle 13 Amplikons mit auffälligem Bandenmuster in der SSCP 46
Tabelle 14 Mittels direkter Sequenzierung identifizierte Varianten 48
Tabelle 15 Vergleich der Nomenklatursysteme 50
Tabelle 16 Mit RFLP ermittelte Genotypverteilung bei Patientinnen und
Kontrollpersonen 55
Tabelle 17 Genotypverteilung von M268T bei Patientinnen und
Kontroll personen 56
Tabelle 18 Genotypverteilung von g.1125-13A G bei Patientinnen und
Kontrollpersonen 58
Tabelle 19 Allelf requenzen 59
Tabelle 20 Chi2-Tests 60
Tabelle 21 Frühere Assoziationsstudien mit dem M268T-
Polymorphismus 69
Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung 1
1.1 Aktueller Stand der Forschung 1
1.2 Fragestellung und Zielsetzung 2
2 Theoretische Grundlagen 4
2.1 Präeklampsie 4
2.1.1 Familiäre Disposition und Vererbungsmodus 4
2.1.2 Pathophysiologie 5
2.2 Das Angiotensinogengen als Kandidatengen 6
2.2.1 Varianten des Angiotensinogengens 6
2.2.2 Assoziationsstudien 7
2.2.3 Funktionelle Bedeutung der Varianten 8
2.2.4 Kopplungsanalysen 9
3 Material und Methoden 11
3.1 Studienpopulation 11
3.1.1 Präeklampsiepatientinnen 11
3.1.2 Kontrollkollektiv 12
3.2 DNA-Isolation 12
3.3 Genetische Untersuchungen 14
3.3.1 Mutationsscreening 14
3.3.2 Klassifizierung der identifizierten Varianten 14
3.3.3 Assoziationsstudie 15
3.4 DNA-Analyse 15
3.4.1 Polymerasekettenreaktion (PCR) 15
3.4.2 PCR-Mutagenese mit modifizierten Primern 20
3.4.3 Elektrophoretische Auftrennung und Detektion der
Produkte 21
3.4.4 Single Strand Conformation Polymorphism Analysis
(SSCP) 23
3.4.5 Direkte Sequenzierung nach Sanger 24
3.4.6 Restriktionsfragment-Längenpolymorphismus (RFLP) 27
3.4.7 Mutagenically separated PCR (MS-PCR) 27
VIII
3.5 Geräte und Chemikalien 32
3.5.1 Geräte und Zubehör 32
3.5.2 Chemikalien 33
3.5.3 Feinchemikalien und Enzyme 33
3.6 Statistik 34
3.6.1 Statistische Verfahren 34
3.6.2 Statistikprogramme 36
4 Ergebnisse 37
4.1 Etablierung und Validierung der unterschiedlichen Geno-
typisierungen 37
4.1.1 PCR-Protokolle 37
4.1.2 PCR-Mutagenese-Protokolle 39
4.1.3 RFLP-Protokolle 40
4.1.4 MS-PCR-Protokolle 43
4.2 Mutationsscreening 44
4.2.1 Single Strand Conformation Polymorphism Analysis 45
4.2.2 Direkte Sequenzierung 47
4.3 Klassifizierung der Varianten 49
4.3.1 Mutationen 50
4.3.2 Polymorphismen 52
4.3.3 Wildtypabweichungen 53
4.4 Assoziationsstudie 54
4.4.1 Genotypisierung 55
4.4.2 Statistische Auswertung 58
5 Diskussion 61
5.1 Mutationsscreening 65
5.2 Assoziationsstudie 67
5.3 Schlussfolgerungen 70
6 Zusammenfassung 73
7 Literaturverzeichnis 75
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