Interaktion zwischen kardialer Dysfunktion und peripheren Organsystemen bei chronischer Herzinsuffizienz: Effekte körperlicher Aktivität
Gespeichert in:
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| Format: | Buch |
| Sprache: | German |
| Veröffentlicht: |
[2004]
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| Online-Zugang: | Inhaltsverzeichnis |
| Beschreibung: | Leipzig, Univ., Habil.-Schr., 2004 |
| Beschreibung: | VI, 130 Bl. Ill., graph. Darst. 30 cm |
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1. DIE INTERAKTION ZWISCHEN KARDIALER DYSFUNKTION
UND PERIPHEREN ORGANSYSTEMEN BEI
CHRONISCHER HERZINSUFFIZIENZ
1.1 Die Chronische Herzinsuffizienz Eine der Hauptursachen der Belastungsintoleranz
bei kardiologischen Patienten 1
1.2 Pathophysiologische Konzepte der chronischen Herzinsuffizienz im Wandel der Zeit.. 2
1.2.1 Kardiozentrisch hämodynamisches Konzept der CHI 2
1.2.2 Interaktionskonzepte Herz periphere Organsysteme bei CHI 2
1.3 Endotheldysfunktion bei CHI 7
1.3.1 Messung der Endothelfunktion in vivo und in vitro 7
1.3.2 Physiologie der normalen Endothelfunktion 7
1.3.3 Pathophysiologie der Endothelfunktion bei CHI 10
1.3.4 Bisherige therapeutische Optionen zur Behandlung der Endotheldysfunktion bei CHI 13
1.4 Inflammation und Skelettmuskeldysfunktion bei CHI 15
1.4.1 Skelettmuskeldysfunktion als Faktor der Belastungsintoleranz 15
1.4.2 Funktionelle Veränderungendes Skelettmuskels bei CHI 17
1.4.3 Morphologische Veränderungendes Skelettmuskels bei CHI Effekte der Inflammation 17
1.4.4 Metabolische Veränderungen des Skelettmuskels bei CHI 20
1.5 Ventilationsstörung bei CHI 21
1.5.1 Dyspnoe und Zwerchfelldysfunktion 21
1.5.2 Unterschiede der Aktivität und des oxidativen Metabolismus zwischen Zwerchfell und peripheren
Skelettmuskeln 21
1.6 Körperliche Aktivität bei chronischer Herzinsuffizienz — Wandel der Konzepte 22
2. FRAGESTELLUNG
2.1 Körperliches Training und endotheliale Dysfunktion bei CHI 25
2.2 Körperliches Training und zentrale Hämodynamik bei CHI 25
2.3 Körperliches Training und Inflammation bei CHI 25
2.4 Unterschiede der metabolischen Veränderungen zwischen peripherem Skelettmuskel
und Zwerchfell bei CHI 25
2.5 Beeinflussung der lokalen IGF I Expression im Skelettmuskel bei CHI 26
2.6 Effekte körperlichen Trainings auf die lokale IGF I Expression im Skelettmuskel bei
CHI 26
3. METHODIK
3.1 Nicht invasive und invasive Methoden am Patienten 27
3.1.1 Invasive Messung der Endothelfunktion 27
3.1.2 Invasive Messung der Hämodynamik mittels Swan Ganz Katheter 28
3.1.3 Echokardiographische Quantifizierung der linksventrikulären Funktion bei CHI 29
3.1.4 Belastungsuntersuchungen und Trainingsprogramm 29
3.1.4.1 Ergospirometrie 29
3.1.4.2 Trainingsprogramm 29
3.1.5 Quantifizierung der Skelettmuskelmasse 30
3.1.6 Messung der maximalen Kontraktionskraft 30
3.1.7 Probengewinnung am Patienten 30
3.1.7.1 Plasma /Serumproben 30
2.1.7.2 Skelettmuskelbiopsie 30
3.2 Tiefexperimentelle Methoden 31
3.2.1 LAD Ligatur 31
3.2.2 Echokardiographische Beurteilung der LV Funktion 31
3.2.3 Invasive Hämodynamik 32
3.3 Biochemische Methoden 32
3.3.1 ELISA basierte Messungen der Serum Zytokine sowie des GH /IGF I Systems 32
3.3.2 Homogenisieren der Skelettmuskelproben 33
3.3.3 Proteinbestimmung 33
3.3.4 Bestimmung von Enzymaktivitäten 34
3.4 Molekularbiologische Methoden 35
3.4.1 Expressionsmessungen 35
3.4.2 Subtraktive Hybridisierung 38
3.4.3 Klonieren differentiell exprimierter Gene und Sequenzanalyse 38
3.4.4 Reverse Northern blot 38
3.4.5 Western Blot 39
3.5 Immunhistochemie 40
3.6 Statistik 43
4. ERGEBNISSE
4.1 Effekte körperlichen Ausdauertrainings auf die periphere Endothelfunktion bei CHI. 44
4.1.1 Patientencharakteristika 44
4.1.2 Medikamentöse Behandlung 45
4.1.3 Compliance mit dem vorgegebenen Trainingsprogramm 45
4.1.4 Blutflußunterschied zwischen CHI Patienten und gesunden Probanden zu Studienbeginn 45
4.1.5 Effekte körperlichen Trainings auf die aerobe Belastbarkeit 46
ii
4.1.6 Trainingseffekte auf den peripheren Blutfluß am Bein 46
4.2 Effekte eines körperlichen Ausdauertrainings auf die linksventrikuläre Funktion und
den peripheren Widerstand bei Patienten mit stabiler chronischer Herzinsuffizienz
(Leipziger Herzinsuffizienz Trainingsstudie) 50
4.2.1 Patientencharakteristika 50
4.2.2 Kardiovaskuläre Ereignisse und Klinische Verlaufsbeobachtung 52
4.2.3 Körperliche Leistungsfähigkeit und maximale Sauerstoffaufnahme 53
4.2.4 Zentrale invasive Hämodynamik 55
4.2.5 Linksventrikuläre Diameter und Ejektionsfraktion (Echokardiographie) 55
4.2.6 Totaler peripherer Widerstand (TPR) in Ruhe und unter Belastung 57
4.2.7 Korrelation zwischen TPR und endothelabhängigem peripheren Blutfluß 57
4.2.8 Plasma Katecholamine 57
4.2.9 Effekte körperlichen Trainings bei Patienten mit fortgeschrittener CHI im Stadium NYHAIII 60
4.2.9.2 Effekte körperlichen Trainings auf maximale Belastbarkeit und VO2 max bei NYHA HI Patienten ..61
4.2.9.3 Effekte körperlichen Trainings auf die zentrale Hämodynamik 61
4.2.9.4 Effekte körperlichen Trainings auf die systemischen und pulmonalen Widerstände 63
4.2.9.5 Effekte körperlichen Trainings auf die echokardiographischen LV Funktionsparameter 64
4.3 Antiinflammatorische Effekte körperlichen Trainings im Skelettmuskel von Patienten
mit stabiler chronischer Herzinsuffizienz 65
4.3.1 Patientencharakteristika 65
4.3.2 Klinische Verlaufsbeobachtung 66
4.3.3 Körperliche Belastbarkeit und maximale Sauerstoffaufnahme 66
4.3.4 Serumkonzentrationen von TNF ot, IL lß und IL 6 66
4.3.5 Lokale Expression von TNF a, IL lß und IL 6 im Skelettmuskel 66
4.3.6 Infiltration des Skelettmuskels mit Monozyten/Makrophagen 67
4.3.7 Expression der induzierbaren NO Synthase (iNOS) im Skelettmuskel und lokale Nitrotyrosinbildung 69
4.3.8 Korrelation zwischen iNOS Expression und Aktivität der Cytochrom C Oxidase 71
4.4 Regulation oxidativer und antioxidativer Schlüsselenzyme im Zwerchfell bei
chronischer Herinsuffizienz: Eine tierexperimentelle Untersuchung zum Einfluß von
extrinsischen und intrinsischen Faktoren auf den Skelettmuskelmetabolismus 72
4.4.1 Tierexperimentelle Basisparameter 72
4.4.2 Echokardiographische Quantifizierung der Herzinsuffizienz 73
4.4.3 Invasive Hämodynamik 73
4.4.4 Aktivität antioxidativer Schlüsselenzyme im Zwerchfell und im M. quadriceps 74
4.4.5 iNOS Expression im Zwerchfell und im M. quadriceps 74
4.4.6 COX Aktivität im Zwerchfell und im M. quadriceps 74
4.4.7 Differentielle Genexpression im Skelettmuskel bei CHI 77
4.4.8 Systemische und lokale Konzentrationen inflammatorischer Zytokine und des IGF I 77
4.4.9 Morphometrische Analyse des M. quadriceps 78
4.5 Reduktion der IGF I Expression im Skelettmuskel bei CHI 79
4.5.1 Patientencharakteristika 79
4.5.2 Serumkonzentrationen von GH, IGF I und IGFBP 3 79
4.5.3 Lokale Expression von IGF I und IGF I Rezeptor 81
iii
4.5.4 Skelettmuskelquerschnittsfläche und maximale isometrische Muskelkraft 81
4.6 Effekte körperlichen Trainings auf die lokale IGF I Expression im Skelettmuskel 82
4.6 Effekte körperlichen Trainings auf die lokale IGF I Expression im Skelettmuskel 83
4.6.1 Patientencharakteristika 83
4.6.2 Effekte körperlichen Trainings auf die körperliche Belastbarkeit 83
4.6.3 Effekte körperlichen Trainings auf die Serumspiegel von GH, GH BP, IGF I, IGFBP 3 und TNF oc 84
4.6.4 Effekte körperlichen Trainings auf die lokale Expression von IGF I/IGF I Rezeptor 84
5. DISKUSSION
5.1 Effekte körperlichen Ausdauertrainings auf die periphere Endothelfunktion bei CHI. 88
5.1.1 Einschränkung der endothelabhängigen Vasodilatation bei CHI 88
5.1.2 Verbesserung der endothelabhängigen Vasodilatation bei CHI durch Ausdauertraining 89
5.1.3 Diskussion möglicher Mechanismen 89
5.1.4 Korrelation Endothelfunktion körperliche Belastbarkeit 90
5.2 Effekte körperlichen Ausdauertrainings auf die linksventrikuläre Funktion und den
peripheren Widerstand bei CHI 90
5.2.1 Körperliche Aktivität und zentrale Hämodynamik bei CHI 90
5.2.2. Effekte körperlichen Trainings auf die LV Funktion 91
5.2.3 Körperliches Ausdauertraining reduziert den totalen peripheren Widerstand 91
5.2.4 Klinische Bedeutung 92
5.3 Antünflammatorsche Effekte körperlichen Trainings im Skelettmuskel bei CHI 92
5.3.1 Inflammatorische Aktivierung und Prognose bei CHI 92
5.3.2 Interaktion Endotheldysfunktion, periphere Minderperfusion, Inflammation 93
5.3.3 iNOS Induktion 95
5.4 Regulation oxidativer und antioxidativer Schlüsselenzyme im Zwerchfell bei CHI 96
5.4.1 Anzeichen einer CHI Myopathie im Zwerchfell 96
5.4.2 Zeichen von Trainingseffekten im Zwerchfell 97
5.4.3 Muskeltraining und antioxidative Protektion 97
5.5 Reduktion der IGF I Expression im Skelettmuskel bei CHI 98
5.5.1 Bedeutung der systemischen und lokalen IGF I Spiegel 99
5.5.2 Bedeutung der lokalen IGF I Expression für die Skelettmuskelmasse und dysfunktion 101
5.5.3 Klinische Perspektive 102
5.6 Effekte körperlichen Trainings auf die lokale IGF I Expression im Skelettmuskel 102
5.6.1 Effekte körperlichen Trainings auf die lokalen IGF I Spiegel im Skelettmuskel 103
5.6.2 Bedeutung der systemischen IGF I Spiegel bei katabolen Syndromen 104
5.6.3 Klinische Perspektive 104
5.7 Körperliches Training und Prognose bei CHI 105
5.7.1 Körperliche Aktivität als Primärprävention 105
iv
5.7.2 Körperliche Aktivität als Therapie der symptomatischen CHI Stadium B (stabile CHI) 106
5.7.2 Pathophysiologisches Konzept 107
6. ANHANG
6.1 Zusammenfassung/Thesen 109
6.2 Lebenslauf 111
6.3 Selbständigkeitsetklärung 114
6.4 Danksagungen 115
6.5 Literaturverzeichnis 116
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INHALTSVERZEICHNIS
1. DIE INTERAKTION ZWISCHEN KARDIALER DYSFUNKTION
UND PERIPHEREN ORGANSYSTEMEN BEI
CHRONISCHER HERZINSUFFIZIENZ
1.1 Die Chronische Herzinsuffizienz Eine der Hauptursachen der Belastungsintoleranz
bei kardiologischen Patienten 1
1.2 Pathophysiologische Konzepte der chronischen Herzinsuffizienz im Wandel der Zeit. 2
1.2.1 Kardiozentrisch hämodynamisches Konzept der CHI 2
1.2.2 Interaktionskonzepte Herz periphere Organsysteme bei CHI 2
1.3 Endotheldysfunktion bei CHI 7
1.3.1 Messung der Endothelfunktion in vivo und in vitro 7
1.3.2 Physiologie der normalen Endothelfunktion 7
1.3.3 Pathophysiologie der Endothelfunktion bei CHI 10
1.3.4 Bisherige therapeutische Optionen zur Behandlung der Endotheldysfunktion bei CHI 13
1.4 Inflammation und Skelettmuskeldysfunktion bei CHI 15
1.4.1 Skelettmuskeldysfunktion als Faktor der Belastungsintoleranz 15
1.4.2 Funktionelle Veränderungendes Skelettmuskels bei CHI 17
1.4.3 Morphologische Veränderungendes Skelettmuskels bei CHI Effekte der Inflammation 17
1.4.4 Metabolische Veränderungen des Skelettmuskels bei CHI 20
1.5 Ventilationsstörung bei CHI 21
1.5.1 Dyspnoe und Zwerchfelldysfunktion 21
1.5.2 Unterschiede der Aktivität und des oxidativen Metabolismus zwischen Zwerchfell und peripheren
Skelettmuskeln 21
1.6 Körperliche Aktivität bei chronischer Herzinsuffizienz — Wandel der Konzepte 22
2. FRAGESTELLUNG
2.1 Körperliches Training und endotheliale Dysfunktion bei CHI 25
2.2 Körperliches Training und zentrale Hämodynamik bei CHI 25
2.3 Körperliches Training und Inflammation bei CHI 25
2.4 Unterschiede der metabolischen Veränderungen zwischen peripherem Skelettmuskel
und Zwerchfell bei CHI 25
2.5 Beeinflussung der lokalen IGF I Expression im Skelettmuskel bei CHI 26
2.6 Effekte körperlichen Trainings auf die lokale IGF I Expression im Skelettmuskel bei
CHI 26
3. METHODIK
3.1 Nicht invasive und invasive Methoden am Patienten 27
3.1.1 Invasive Messung der Endothelfunktion 27
3.1.2 Invasive Messung der Hämodynamik mittels Swan Ganz Katheter 28
3.1.3 Echokardiographische Quantifizierung der linksventrikulären Funktion bei CHI 29
3.1.4 Belastungsuntersuchungen und Trainingsprogramm 29
3.1.4.1 Ergospirometrie 29
3.1.4.2 Trainingsprogramm 29
3.1.5 Quantifizierung der Skelettmuskelmasse 30
3.1.6 Messung der maximalen Kontraktionskraft 30
3.1.7 Probengewinnung am Patienten 30
3.1.7.1 Plasma /Serumproben 30
2.1.7.2 Skelettmuskelbiopsie 30
3.2 Tiefexperimentelle Methoden 31
3.2.1 LAD Ligatur 31
3.2.2 Echokardiographische Beurteilung der LV Funktion 31
3.2.3 Invasive Hämodynamik 32
3.3 Biochemische Methoden 32
3.3.1 ELISA basierte Messungen der Serum Zytokine sowie des GH /IGF I Systems 32
3.3.2 Homogenisieren der Skelettmuskelproben 33
3.3.3 Proteinbestimmung 33
3.3.4 Bestimmung von Enzymaktivitäten 34
3.4 Molekularbiologische Methoden 35
3.4.1 Expressionsmessungen 35
3.4.2 Subtraktive Hybridisierung 38
3.4.3 Klonieren differentiell exprimierter Gene und Sequenzanalyse 38
3.4.4 Reverse Northern blot 38
3.4.5 Western Blot 39
3.5 Immunhistochemie 40
3.6 Statistik 43
4. ERGEBNISSE
4.1 Effekte körperlichen Ausdauertrainings auf die periphere Endothelfunktion bei CHI. 44
4.1.1 Patientencharakteristika 44
4.1.2 Medikamentöse Behandlung 45
4.1.3 Compliance mit dem vorgegebenen Trainingsprogramm 45
4.1.4 Blutflußunterschied zwischen CHI Patienten und gesunden Probanden zu Studienbeginn 45
4.1.5 Effekte körperlichen Trainings auf die aerobe Belastbarkeit 46
ii
4.1.6 Trainingseffekte auf den peripheren Blutfluß am Bein 46
4.2 Effekte eines körperlichen Ausdauertrainings auf die linksventrikuläre Funktion und
den peripheren Widerstand bei Patienten mit stabiler chronischer Herzinsuffizienz
(Leipziger Herzinsuffizienz Trainingsstudie) 50
4.2.1 Patientencharakteristika 50
4.2.2 Kardiovaskuläre Ereignisse und Klinische Verlaufsbeobachtung 52
4.2.3 Körperliche Leistungsfähigkeit und maximale Sauerstoffaufnahme 53
4.2.4 Zentrale invasive Hämodynamik 55
4.2.5 Linksventrikuläre Diameter und Ejektionsfraktion (Echokardiographie) 55
4.2.6 Totaler peripherer Widerstand (TPR) in Ruhe und unter Belastung 57
4.2.7 Korrelation zwischen TPR und endothelabhängigem peripheren Blutfluß 57
4.2.8 Plasma Katecholamine 57
4.2.9 Effekte körperlichen Trainings bei Patienten mit fortgeschrittener CHI im Stadium NYHAIII 60
4.2.9.2 Effekte körperlichen Trainings auf maximale Belastbarkeit und VO2 max bei NYHA HI Patienten .61
4.2.9.3 Effekte körperlichen Trainings auf die zentrale Hämodynamik 61
4.2.9.4 Effekte körperlichen Trainings auf die systemischen und pulmonalen Widerstände 63
4.2.9.5 Effekte körperlichen Trainings auf die echokardiographischen LV Funktionsparameter 64
4.3 Antiinflammatorische Effekte körperlichen Trainings im Skelettmuskel von Patienten
mit stabiler chronischer Herzinsuffizienz 65
4.3.1 Patientencharakteristika 65
4.3.2 Klinische Verlaufsbeobachtung 66
4.3.3 Körperliche Belastbarkeit und maximale Sauerstoffaufnahme 66
4.3.4 Serumkonzentrationen von TNF ot, IL lß und IL 6 66
4.3.5 Lokale Expression von TNF a, IL lß und IL 6 im Skelettmuskel 66
4.3.6 Infiltration des Skelettmuskels mit Monozyten/Makrophagen 67
4.3.7 Expression der induzierbaren NO Synthase (iNOS) im Skelettmuskel und lokale Nitrotyrosinbildung 69
4.3.8 Korrelation zwischen iNOS Expression und Aktivität der Cytochrom C Oxidase 71
4.4 Regulation oxidativer und antioxidativer Schlüsselenzyme im Zwerchfell bei
chronischer Herinsuffizienz: Eine tierexperimentelle Untersuchung zum Einfluß von
extrinsischen und intrinsischen Faktoren auf den Skelettmuskelmetabolismus 72
4.4.1 Tierexperimentelle Basisparameter 72
4.4.2 Echokardiographische Quantifizierung der Herzinsuffizienz 73
4.4.3 Invasive Hämodynamik 73
4.4.4 Aktivität antioxidativer Schlüsselenzyme im Zwerchfell und im M. quadriceps 74
4.4.5 iNOS Expression im Zwerchfell und im M. quadriceps 74
4.4.6 COX Aktivität im Zwerchfell und im M. quadriceps 74
4.4.7 Differentielle Genexpression im Skelettmuskel bei CHI 77
4.4.8 Systemische und lokale Konzentrationen inflammatorischer Zytokine und des IGF I 77
4.4.9 Morphometrische Analyse des M. quadriceps 78
4.5 Reduktion der IGF I Expression im Skelettmuskel bei CHI 79
4.5.1 Patientencharakteristika 79
4.5.2 Serumkonzentrationen von GH, IGF I und IGFBP 3 79
4.5.3 Lokale Expression von IGF I und IGF I Rezeptor 81
iii
4.5.4 Skelettmuskelquerschnittsfläche und maximale isometrische Muskelkraft 81
4.6 Effekte körperlichen Trainings auf die lokale IGF I Expression im Skelettmuskel 82
4.6 Effekte körperlichen Trainings auf die lokale IGF I Expression im Skelettmuskel 83
4.6.1 Patientencharakteristika 83
4.6.2 Effekte körperlichen Trainings auf die körperliche Belastbarkeit 83
4.6.3 Effekte körperlichen Trainings auf die Serumspiegel von GH, GH BP, IGF I, IGFBP 3 und TNF oc 84
4.6.4 Effekte körperlichen Trainings auf die lokale Expression von IGF I/IGF I Rezeptor 84
5. DISKUSSION
5.1 Effekte körperlichen Ausdauertrainings auf die periphere Endothelfunktion bei CHI. 88
5.1.1 Einschränkung der endothelabhängigen Vasodilatation bei CHI 88
5.1.2 Verbesserung der endothelabhängigen Vasodilatation bei CHI durch Ausdauertraining 89
5.1.3 Diskussion möglicher Mechanismen 89
5.1.4 Korrelation Endothelfunktion körperliche Belastbarkeit 90
5.2 Effekte körperlichen Ausdauertrainings auf die linksventrikuläre Funktion und den
peripheren Widerstand bei CHI 90
5.2.1 Körperliche Aktivität und zentrale Hämodynamik bei CHI 90
5.2.2. Effekte körperlichen Trainings auf die LV Funktion 91
5.2.3 Körperliches Ausdauertraining reduziert den totalen peripheren Widerstand 91
5.2.4 Klinische Bedeutung 92
5.3 Antünflammatorsche Effekte körperlichen Trainings im Skelettmuskel bei CHI 92
5.3.1 Inflammatorische Aktivierung und Prognose bei CHI 92
5.3.2 Interaktion Endotheldysfunktion, periphere Minderperfusion, Inflammation 93
5.3.3 iNOS Induktion 95
5.4 Regulation oxidativer und antioxidativer Schlüsselenzyme im Zwerchfell bei CHI 96
5.4.1 Anzeichen einer CHI Myopathie im Zwerchfell 96
5.4.2 Zeichen von Trainingseffekten im Zwerchfell 97
5.4.3 Muskeltraining und antioxidative Protektion 97
5.5 Reduktion der IGF I Expression im Skelettmuskel bei CHI 98
5.5.1 Bedeutung der systemischen und lokalen IGF I Spiegel 99
5.5.2 Bedeutung der lokalen IGF I Expression für die Skelettmuskelmasse und dysfunktion 101
5.5.3 Klinische Perspektive 102
5.6 Effekte körperlichen Trainings auf die lokale IGF I Expression im Skelettmuskel 102
5.6.1 Effekte körperlichen Trainings auf die lokalen IGF I Spiegel im Skelettmuskel 103
5.6.2 Bedeutung der systemischen IGF I Spiegel bei katabolen Syndromen 104
5.6.3 Klinische Perspektive 104
5.7 Körperliches Training und Prognose bei CHI 105
5.7.1 Körperliche Aktivität als Primärprävention 105
iv
5.7.2 Körperliche Aktivität als Therapie der symptomatischen CHI Stadium B (stabile CHI) 106
5.7.2 Pathophysiologisches Konzept 107
6. ANHANG
6.1 Zusammenfassung/Thesen 109
6.2 Lebenslauf 111
6.3 Selbständigkeitsetklärung 114
6.4 Danksagungen 115
6.5 Literaturverzeichnis 116
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