Die Neurotoxizität von Cannabinoiden im unreifen Gehirn der Ratte und der Maus:
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|---|---|
| adam_text | Inhaltsverzeichnis 1_
Inhaltsverzeichnis
1. Einleitung 7
1.1. Cannabis: Allgemeines 7
1.1.1. Cannabis sativa und deren Inhaltsstoffe: Vorkommen, Struktur
und Eigenschaften 7
1.1.2. Missbrauch und Abhängigkeit 7
1.1.3. Langzeitfolgen 8
1.2. Das endogene Cannabinoidsystem 9
1.2.1. Rezeptoren und Endocannabinoide 9
1.2.1.1. Die Cannabinoidrezeptoren 9
1.2.1.2. Endogene Liganden der Cannabinoidrezeptoren 11
1.2.2. Funktionen des Endocannabinoidsystems 13
1.2.2.1. Gedächtnisbildung 14
1.2.2.2. Beeinflussung des Überlebens von Nervenzellen 14
1.2.2.3. Motorik 15
1.2.2.4. Schmerzwahrnehmung 15
1.2.2.5. Weitere Funktionen 16
1.2.3. Endocannabinoide im unreifen Gehirn 16
1.3. Auswirkungen von Cannabiskonsum während der Schwangerschaft
auf das Kind 18
1.3.1. Cannabiskonsum während der Schwangerschaft 18
1.3.2. Teratogenität und Schädigung des Neugeborenen 18
1.3.3. Langzeitfolgen einer pränatalen Exposition 19
Inhaltsverzeichnis 2^
1.3.4. SchSdigung durch Cannabisexposition in utero im
Tierexperiment 20
1.3.4.1. Elektrophysiologie 20
1.3.4.2. Neurotransmitter 20
1.3.4.3. Endokrine Veranderungen 21
1.3.4.4. Verhaltensauffalligkeiten 22
1.3.4.5. Weitere Auffalligkeiten 22
1.4. Das unreife Gehirn: Die Rolle des Brain Growth Spurt und des
programmierten Zelltodes 22
1.4.1. Die Phase des rapiden Gehirnwachstums 23
1.4.2. Die Rolle des programmierten Zelltodes in der Gehimentwicklung 24
1.4.3. Substanzmissbrauch und Apoptose im unreifen Gehirn 25
1.5. Alkohol im unreifen Gehirn 27
1.5.1. Das fetale Alkoholsyndrom 27
1.5.2. Alkohol und Apoptose im unreifen Gehirn 27
1.6. Formulierung der zentralen Fragestellung der Arbeit 28
2. Material und Methoden 30
2.1. Material 30
2.1.1. Chemikalien und Pharmaka 30
2.1.2. Puffer und LSsungen 32
2.1.3. Kits und {Enzyme 34
2.1.4. Antikorper 35
2.1.5. Oligonukleotide 35
Inhaltsverzeichnis 3
2.1.6. Molekulargewichtsstandard 36
2.1.7. Versuchstiere und Tierschutzrichtlinien 36
2.1.8. Gerate 36
2.1.9. Hilfsmittel und Verbrauchsmaterial 37
2.1.10. Software 39
2.2. Methoden 39
2.2.1. Histologie 39
2.2.1.1. Injektionen 39
2.2.1.2. Perfusion, Einbettung, Schnitt 40
2.2.1.3. De Olmos Kupfer-Silber-Farbung 41
2.2.1.4. Morphometrie 42
2.2.1.5. Statistlsche Auswertung 44
2.2.2. Molekularbiologie 44
2.2.2.1. Tiere und Injektionen 44
2.2.2.2. Preparation der Rattengehime 44
2.2.2.3. Proteinextraktion 45
2.2.2.4. Proteinbestimmung 45
2.2.2.5. Western-Blot fur den CB-1-Rezeptor 46
2.2.2.5.1 .Elektrophorese 46
2.2.2.5.2. Immunreaktion 47
2.2.2.5.3. Entwicklung und Auswertung 47
2.2.3. CB-1-Rezeptor-knockout-Mause 48
2.2.3.1. Tierversuche: Tiere und Injektionen 48
2.2.3.2. Perfusion. Einbettung, Schnitt 48
Inhaltsverzeichnis 4
2.2.3.3. TUNEL-Farbung, Morphometrie, Statistik 49
2.2.3.4. DNA-Extraktion aus Mauseschwanzen 50
2.2.3.5. PCR zur Genotypisierung 50
2.2.3.6. Polyacrylamid-Gelelektrophorese (PAGE) 52
2.2.3.7. Silberfarbung und Auswertung 52
3. Ergebnisse 54
3.1. Cannabinoide erzeugen nur in hohen Dosen eine Neurodegeneration
im neonatalen Rattengehim 54
3.2. THC oder WIN in Kombination mit Ethanol haben einen ausgepragten
neurodegenerativen Effekt im neonatalen Gehirn der Ratte 56
3.3. Der CB-1-Antagonist SR141716A hebt den neurodegenerativen
Effekt von Ethanol und THC in Kombination partiell auf 60
3.4. THC verstarkt den neurodegenerativen Effekt einer NMDA-Rezeptor-
Blockade und den einer GABAA-Stimulation im neonatalen Rattengehim 61
3.5. THC beeinflusst nicht den Blutalkoholspiegel in neonatalen
Ratten 63
3.6. Die kombinierte Gabe von THC und Ethanol bewirkt eine Hoch-
regulation des CB-1 -Rezeptors im dorsalen Subiculum und Thalamus
der neonatalen Ratte 64
3.7. Der toxische Effekt von Ethanol im unreifen Gehirn der Maus ist deutlich
vermindert in CB-1-Rezeptor-knockout-Mausen gegenuber Wildtypen 68
Inhaltsverzeichnis 5
4. Diskussion 70
4.1. Allgemeine Betrachtungen zu den präsentierten Ergebnissen 70
4.2. Auswirkung von Ethanol auf die Expression des CB-1 -Rezeptors 71
4.3. Die Neurotoxizität von Cannabinoiden und zugrunde liegende
molekularbiologische Mechanismen 73
4.4. Die Kombination von Cannabis und Alkohol 75
4.4.1. Beschriebene Wechselwirkungen zwischen Cannabis und
Alkohol 75
4.4.2. Mögliche Mechanismen der verstärkten Neurotoxizität durch
Kombination von Cannabis und Alkohol 76
4.4.2.1. Sensibilisierung des Endocannabinoidsystems
durch Ethanol 77
4.4.2.2. Synergismus der Wirkmechanismen von Canna¬
binoiden und Ethanol 78
4.4.2.3. Direkte Beeinflussung der CB1-vermittelten
Signaltransduktion durch Ethanol 79
4.4.2.4. Pharmakokinetische Interaktionen von Ethanol und THC 79
4.5. Ausblick 80
5. Zusammenfassung 83
6. Literaturverzeichnis 86
Inhaltsverzeichnis 6^
7. Anhang 101
7.1. Abkürzungen 101
7.2. Lebenslauf 103
7.3. Danksagung 105
7.4. Erklärung an Eides Statt 106
|
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Inhaltsverzeichnis 1_
Inhaltsverzeichnis
1. Einleitung 7
1.1. Cannabis: Allgemeines 7
1.1.1. Cannabis sativa und deren Inhaltsstoffe: Vorkommen, Struktur
und Eigenschaften 7
1.1.2. Missbrauch und Abhängigkeit 7
1.1.3. Langzeitfolgen 8
1.2. Das endogene Cannabinoidsystem 9
1.2.1. Rezeptoren und Endocannabinoide 9
1.2.1.1. Die Cannabinoidrezeptoren 9
1.2.1.2. Endogene Liganden der Cannabinoidrezeptoren 11
1.2.2. Funktionen des Endocannabinoidsystems 13
1.2.2.1. Gedächtnisbildung 14
1.2.2.2. Beeinflussung des Überlebens von Nervenzellen 14
1.2.2.3. Motorik 15
1.2.2.4. Schmerzwahrnehmung 15
1.2.2.5. Weitere Funktionen 16
1.2.3. Endocannabinoide im unreifen Gehirn 16
1.3. Auswirkungen von Cannabiskonsum während der Schwangerschaft
auf das Kind 18
1.3.1. Cannabiskonsum während der Schwangerschaft 18
1.3.2. Teratogenität und Schädigung des Neugeborenen 18
1.3.3. Langzeitfolgen einer pränatalen Exposition 19
Inhaltsverzeichnis 2^
1.3.4. SchSdigung durch Cannabisexposition in utero im
Tierexperiment 20
1.3.4.1. Elektrophysiologie 20
1.3.4.2. Neurotransmitter 20
1.3.4.3. Endokrine Veranderungen 21
1.3.4.4. Verhaltensauffalligkeiten 22
1.3.4.5. Weitere Auffalligkeiten 22
1.4. Das unreife Gehirn: Die Rolle des Brain Growth Spurt und des
programmierten Zelltodes 22
1.4.1. Die Phase des rapiden Gehirnwachstums 23
1.4.2. Die Rolle des programmierten Zelltodes in der Gehimentwicklung 24
1.4.3. Substanzmissbrauch und Apoptose im unreifen Gehirn 25
1.5. Alkohol im unreifen Gehirn 27
1.5.1. Das fetale Alkoholsyndrom 27
1.5.2. Alkohol und Apoptose im unreifen Gehirn 27
1.6. Formulierung der zentralen Fragestellung der Arbeit 28
2. Material und Methoden 30
2.1. Material 30
2.1.1. Chemikalien und Pharmaka 30
2.1.2. Puffer und LSsungen 32
2.1.3. Kits und {Enzyme 34
2.1.4. Antikorper 35
2.1.5. Oligonukleotide 35
Inhaltsverzeichnis 3
2.1.6. Molekulargewichtsstandard 36
2.1.7. Versuchstiere und Tierschutzrichtlinien 36
2.1.8. Gerate 36
2.1.9. Hilfsmittel und Verbrauchsmaterial 37
2.1.10. Software 39
2.2. Methoden 39
2.2.1. Histologie 39
2.2.1.1. Injektionen 39
2.2.1.2. Perfusion, Einbettung, Schnitt 40
2.2.1.3. De Olmos Kupfer-Silber-Farbung 41
2.2.1.4. Morphometrie 42
2.2.1.5. Statistlsche Auswertung 44
2.2.2. Molekularbiologie 44
2.2.2.1. Tiere und Injektionen 44
2.2.2.2. Preparation der Rattengehime 44
2.2.2.3. Proteinextraktion 45
2.2.2.4. Proteinbestimmung 45
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2.2.2.5.1 .Elektrophorese 46
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2.2.2.5.3. Entwicklung und Auswertung 47
2.2.3. CB-1-Rezeptor-knockout-Mause 48
2.2.3.1. Tierversuche: Tiere und Injektionen 48
2.2.3.2. Perfusion. Einbettung, Schnitt 48
Inhaltsverzeichnis 4
2.2.3.3. TUNEL-Farbung, Morphometrie, Statistik 49
2.2.3.4. DNA-Extraktion aus Mauseschwanzen 50
2.2.3.5. PCR zur Genotypisierung 50
2.2.3.6. Polyacrylamid-Gelelektrophorese (PAGE) 52
2.2.3.7. Silberfarbung und Auswertung 52
3. Ergebnisse 54
3.1. Cannabinoide erzeugen nur in hohen Dosen eine Neurodegeneration
im neonatalen Rattengehim 54
3.2. THC oder WIN in Kombination mit Ethanol haben einen ausgepragten
neurodegenerativen Effekt im neonatalen Gehirn der Ratte 56
3.3. Der CB-1-Antagonist SR141716A hebt den neurodegenerativen
Effekt von Ethanol und THC in Kombination partiell auf 60
3.4. THC verstarkt den neurodegenerativen Effekt einer NMDA-Rezeptor-
Blockade und den einer GABAA-Stimulation im neonatalen Rattengehim 61
3.5. THC beeinflusst nicht den Blutalkoholspiegel in neonatalen
Ratten 63
3.6. Die kombinierte Gabe von THC und Ethanol bewirkt eine Hoch-
regulation des CB-1 -Rezeptors im dorsalen Subiculum und Thalamus
der neonatalen Ratte 64
3.7. Der toxische Effekt von Ethanol im unreifen Gehirn der Maus ist deutlich
vermindert in CB-1-Rezeptor-knockout-Mausen gegenuber Wildtypen 68
Inhaltsverzeichnis 5
4. Diskussion 70
4.1. Allgemeine Betrachtungen zu den präsentierten Ergebnissen 70
4.2. Auswirkung von Ethanol auf die Expression des CB-1 -Rezeptors 71
4.3. Die Neurotoxizität von Cannabinoiden und zugrunde liegende
molekularbiologische Mechanismen 73
4.4. Die Kombination von Cannabis und Alkohol 75
4.4.1. Beschriebene Wechselwirkungen zwischen Cannabis und
Alkohol 75
4.4.2. Mögliche Mechanismen der verstärkten Neurotoxizität durch
Kombination von Cannabis und Alkohol 76
4.4.2.1. Sensibilisierung des Endocannabinoidsystems
durch Ethanol 77
4.4.2.2. Synergismus der Wirkmechanismen von Canna¬
binoiden und Ethanol 78
4.4.2.3. Direkte Beeinflussung der CB1-vermittelten
Signaltransduktion durch Ethanol 79
4.4.2.4. Pharmakokinetische Interaktionen von Ethanol und THC 79
4.5. Ausblick 80
5. Zusammenfassung 83
6. Literaturverzeichnis 86
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7. Anhang 101
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