Klonale Stabilität von Immunglobulin- und T-Zellrezeptor-Genrekombinationen zwischen 1. und 2. Rezidiv bei akuter lymphoblastischer Leukämie im Kindesalter:
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4
Inhaltsverzeichnis
1. Einleitung 8
1.1. Immunglobulin- und T-Zellrezeptor-Genloci als Marker zur 11 ;
quantitativen Erfassung einer Restleukämie i
1.1.1. Struktur der Immunglobuline und der T-Zell-Rezeptoren 11 j
1.1.2. Genrekombination der Immunglobuline und der T-Zellrezeptoren 12
12
1.1.2.1. Prinzip der Genrekombination
1.1.2.2. Rekombinationsvielfalt 13
1.1.2.3. Rekombination der Ig- und TZR-Genloci im Verlauf der 16
Lymphozytendifferenzierung und bei der ALL
1.1.2.3.1. Die schwere Immunglobulinkette H 16 |
1.1.2.3.2. Die leichte Immunglobulinkette k
20 I
1.1.2.3.3. Die T-Zellrezeptorketten o/ß/y/6 :
1.1.2.4. Häufigkeit von PCR-MRD-Markern bei ALL im Kindesalter 21 j
1.2. Klonale Evolution der Ig-und TZR-Genloci im Verlauf einer ALL 22
1.3. Klassifikation der akuten lymphoblastischen Leukämie 25
1.3.1. Morphologische Klassifikation 25
1.3.2. Immunologische Klassifikation 26 j
1.4. Prognostische Faktoren und MRD 27
2. Fragestellung der Arbeit 28
3. Patientenproben, Labormaterialien und Methoden 30
3.1. Patientenkollektiv 30
3.1.1. Ausgangssituation 30
3.1.2. Ausschluss von Patientenproben 30
5
3.1.3. Immunphänotyp 31
3.1.4. Repräsentativität der Patientenproben 31
3.2. Labormaterialien 33
3.2.1. Chemikalien 33
3.2.2. Säulen-/Filtersysteme 34
3.2.3. Enzyme 34
3.2.4. DNA-Längenmarker / DNA / Desoxynukleotide / Puffer / MgCI2 34
3.2.5. DNA-Präparationssysteme 34
3.2.6. Lösungen 35
3.2.7. Filmmaterial 35
3.2.8. Primer, Sonden 35
3.2.9. Geräte 35
3.2.10. Webseiten und Software zum Auswerten von Sequenzen zum 36
Primerdesign
3.3. Methoden 37
3.3.1. Molekularbiologische Arbeitstechniken 37
3.3.1.1. Separation mononukleärer Zellen 37
3.3.1.2. DNA Extraktion und Qualitätskontrolle 37
3.3.1.3. Screening PCR 40
3.3.1.4. Homo-Heteroduplexanalyse 42
3.3.1.5. Sequenzierung 47
3.3.1.6. Southern-Blot-Analyse 48
3.3.2. Statistische Methoden 49
4. Ergebnisse 51
4.1. Häufigkeit und Stabilität von lg-und TZR-Genrekombinationen 51
4.1.1. Exemplarische Abbildungen einer vergleichenden Homo- 53
Heteroduplexanalyse und Sequenzauswertung
4.2. Stabilitätsunterschiede zwischen einfach und mehrfach 56
rekombinierten Genloci
4.3. Klonale Veränderungen in Abhängigkeit vom Ig/TZR-Genlocus 57
6
4.4. Muster klonaler Veränderungen 58
4.4.1. ALL mit komplett stabilen Genrekombinationen 59
4.4.2. ALL mit mindestens der Hälfte an stabilen Genrekombinationen 59
4.4.3. ALL mit Verlust der meisten Genrekombinationen - mindestens eine 59
blieb jedoch stabil
4.4.4. Vollständiger Verlust aller Genrekombinationen 59
4.5. Klonale Veränderungen und deren Assoziation mit einem 60
späten Rezidiv
4.6. Klonale Veränderungen in Abhängigkeit vom Immunphänotyp 61
4.6.1. Immunphänotyp und das Auftreten klonaler Veränderungen 61
4.6.2. Immunphänotyp-Wechsel und klonale Veränderungen 61
4.7. Southern-Blot-Untersuchungen 62
5. Diskussion 64
5.1. Häufigkeit 64
5.2. Stabilität und Ranking 65
5.2.1. Gewählter Betrachtungsschwerpunkt 65
5.2.2. Alternative Betrachtungsschwerpunkte 66
5.2.2.1. Gesamtzahl stabiler Genrekombinationen an den Genloci 66
5.2.2.2. Absolute Zahl stabiler Rekombinationen pro Patient 66
5.2.2.3. Absolute Anzahl klonaler Veränderungen pro Patient 66
5.2.3. Vergleich mit den Ergebnissen aus der Literatur 67
5.3. Zwei Genrekombinationen oder zwei Genloci? 69
5.4. Auswahlstrategien 70
5.4.1. Zweistufiges Auswahlverfahren 70
5.4.2. Alternative Auswahlverfahren 71
5.5. Sensitivität und Rekombination 74
5.6. Stabilität und Remissionsdauer 74
7
5.7. Stabilität, Immunphänotyp und Immunphänotyp-Shift 75
5.8. Southem-Blot- und PCR-Analyse 75
5.9. Interpretation klonaler Evolution 77
5.9.1. Keine Veränderungen an den Genloci 78
5.9.2. Veränderungen an den Genloci 78
5.9.2.1. Verlust von Rekombinationen 78
5.9.2.2. Zugewinn von Rekombinationen 80
5.10. Schlussfolgerungen 81
5.11. Ausblick 82
6. Zusammenfassung 83
Literatur 85
Veröffentlichungen und Kongressbeiträge 93
Lebenslauf 94
Danksagung 95
Erklärung 96
Promotionsordnung 97
i
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Inhaltsverzeichnis
1. Einleitung 8
1.1. Immunglobulin- und T-Zellrezeptor-Genloci als Marker zur 11 ;
quantitativen Erfassung einer Restleukämie i
1.1.1. Struktur der Immunglobuline und der T-Zell-Rezeptoren 11 j
1.1.2. Genrekombination der Immunglobuline und der T-Zellrezeptoren 12
12
1.1.2.1. Prinzip der Genrekombination
1.1.2.2. Rekombinationsvielfalt 13
1.1.2.3. Rekombination der Ig- und TZR-Genloci im Verlauf der 16
Lymphozytendifferenzierung und bei der ALL
1.1.2.3.1. Die schwere Immunglobulinkette H 16 |
1.1.2.3.2. Die leichte Immunglobulinkette k
20 I
1.1.2.3.3. Die T-Zellrezeptorketten o/ß/y/6 :
1.1.2.4. Häufigkeit von PCR-MRD-Markern bei ALL im Kindesalter 21 j
1.2. Klonale Evolution der Ig-und TZR-Genloci im Verlauf einer ALL 22
1.3. Klassifikation der akuten lymphoblastischen Leukämie 25
1.3.1. Morphologische Klassifikation 25
1.3.2. Immunologische Klassifikation 26 j
1.4. Prognostische Faktoren und MRD 27
2. Fragestellung der Arbeit 28
3. Patientenproben, Labormaterialien und Methoden 30
3.1. Patientenkollektiv 30
3.1.1. Ausgangssituation 30
3.1.2. Ausschluss von Patientenproben 30
5
3.1.3. Immunphänotyp 31
3.1.4. Repräsentativität der Patientenproben 31
3.2. Labormaterialien 33
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3.2.2. Säulen-/Filtersysteme 34
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3.2.5. DNA-Präparationssysteme 34
3.2.6. Lösungen 35
3.2.7. Filmmaterial 35
3.2.8. Primer, Sonden 35
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Primerdesign
3.3. Methoden 37
3.3.1. Molekularbiologische Arbeitstechniken 37
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3.3.1.4. Homo-Heteroduplexanalyse 42
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3.3.1.6. Southern-Blot-Analyse 48
3.3.2. Statistische Methoden 49
4. Ergebnisse 51
4.1. Häufigkeit und Stabilität von lg-und TZR-Genrekombinationen 51
4.1.1. Exemplarische Abbildungen einer vergleichenden Homo- 53
Heteroduplexanalyse und Sequenzauswertung
4.2. Stabilitätsunterschiede zwischen einfach und mehrfach 56
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6
4.4. Muster klonaler Veränderungen 58
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4.4.2. ALL mit mindestens der Hälfte an stabilen Genrekombinationen 59
4.4.3. ALL mit Verlust der meisten Genrekombinationen - mindestens eine 59
blieb jedoch stabil
4.4.4. Vollständiger Verlust aller Genrekombinationen 59
4.5. Klonale Veränderungen und deren Assoziation mit einem 60
späten Rezidiv
4.6. Klonale Veränderungen in Abhängigkeit vom Immunphänotyp 61
4.6.1. Immunphänotyp und das Auftreten klonaler Veränderungen 61
4.6.2. Immunphänotyp-Wechsel und klonale Veränderungen 61
4.7. Southern-Blot-Untersuchungen 62
5. Diskussion 64
5.1. Häufigkeit 64
5.2. Stabilität und Ranking 65
5.2.1. Gewählter Betrachtungsschwerpunkt 65
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5.2.3. Vergleich mit den Ergebnissen aus der Literatur 67
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5.4. Auswahlstrategien 70
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5.8. Southem-Blot- und PCR-Analyse 75
5.9. Interpretation klonaler Evolution 77
5.9.1. Keine Veränderungen an den Genloci 78
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5.9.2.1. Verlust von Rekombinationen 78
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5.11. Ausblick 82
6. Zusammenfassung 83
Literatur 85
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