Modellierung des Down-Stream-Processing von rekombinanten Antikörperfragmenten aus Nicotianum tabacum:
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2006
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| adam_text | Inhaltsverzeichnis
Abbildungsverzeichnis IV
Tabellenverzeichnis VI
Abkürzungsverzeichnis VII
1. Einleitung 1
1.1 Monoklonale Antikörper in Diagnostik und Therapie 1
1.2 Klassische Produktionssysteme 4
1.3 Genetisch veränderte Organismen als Produktionssysteme 5
1.4 Zielstellung der Arbeit 9
2. Material und Methoden 11
2.1 Materialien 11
2.1.1 Antikörper / Antigene / Peptide 11
2.1.2 Puffer und Lösungen 12
2.1.3 Chemikalien 14
2.1.4 Verbrauchsmaterialien 15
2.1.5 Geräte und Hilfsmittel 16
2.1.6 Pflanzenmaterial 17
2.2 Methoden 19
2.2.1 Zerkleinerung 19
2.2.2 Ultraschall 19
2.2.3 Filtration 20
2.2.4 Fällungsreaktionen und Zweiphasensysteme 21
2.2.5 Dialyse 24
2.2.6 Zentrifugation und Wiederauflösung der Präzipitate 24
-
2.2.7 Chromatographische Verfahren 24
2.2.8 Nachweismethoden 28
3. Ergebnisse 29
3.1 Die Vorbereitung des Extraktes auf die Chromatographie 29
3.1.1 Einsatz von Ultraschall 29
3.1.2 Fällungsreaktionen mit PEG 4000 30
3.1.3 Zweiphasensysteme 32
3.1.4 Fällungsreaktionen mit Ammoniumsulfat 3 5
3.1.5 Der Einfluss von Harnstoff auf die Fällungsreaktionen mit
Ammoniumsulfat 37
3.2 Durchführung der Chromatographie 41
3.2.1 Anionenaustauscher 42
3.2.2 Kationenaustauscher 42
3.2.3 Thiophile Adsorptionschromatographie 45
3.2.4 Hydrophobe Interaktionschromatographie 46
3.2.5 Affinitätschromatographie 50
3.2.6 Gelfiltration 57
4. Diskussion 60
4.1 Der Downstreamprozess zur Aufreinigung rekombinanter
Antikörperfragmente aus transgenen Tabakpflanzen 60
4.1.1 Primäroperationen 61
4.1.2 Isolierung 63
4.1.3 Grobreinigung 64
4.1.4 Feinreinigung 66
4.1.5 Zusammenfassende Prozessbeschreibung für die Aufreinigung der
rekombinanten Antikörperfragmente aus Tabakpflanzen
(Nicotianum tabacum) 66
4.1.6 Anforderungen an den Prozess und weitere Optimierungsstrategien
zur Wahrung der funktionellen Fragmentintegrität 68
_
4.2 Innovative Aufreinigungsstrategien für in Pflanzen exprimierte
Fremdproteine 72
4.3 Wirtschaftlichkeitsvergleich der Produktionssysteme
Hybridomzellkultur und transgene Pflanze für die
Herstellung des MAX16H5 und seiner Fragmente 74
5. Zusammenfassung 80
6. Literaturverzeichnis 82
7. Anhang 92
7.1 Puffer und Lösungen
7.1.1 Puffer und Lösungen für den Extraktionsprozess 92
7.1.2 Puffer und Lösungen für die Chromatographie 92
7.1.3 Puffer und Lösungen für die Nachweisverfahren 95
7.2 Die Immobilisierung des Anti-Idiotyp-Antikörpers an die CNBr-
aktivierte Sepharose™ 4B 97
7.3 Nachweismethoden 97
7.3.1 ELISA 97
7.3.2 SDS-Gelelektrophorese mit Silberfärbung 98
7.3.3 Immunoblot 99
7.3.4 UV-Photometrie (Absorptiometrie) 100
7.3.5 Gelfiltration 100
TTT
Abbildungsverzeichnis
Abb. 1.1 Einordnung der einzelnen Prozessschritte in den Gesamtkontext
der Prozessentwicklung. 10
Abb. 2.1 Expressionskassette für die Erzeugung von scFv-Fragmenten
des MAX 16H5 in transgenen Tabakpflanzen. 18
Abb. 2.2 Expressionskassette für die Erzeugung von Miniantikörpern
(Minibodies) des MAXI6H5 in transgenen Tabakpflanzen. 18
Abb. 2.3 Versuchsaufbau zur Abtrennung der groben Blattbestandteile. 20
Abb. 2.4 Thiophiler Ligand. 26
Abb. 3.1 Der Einfluss von Ultraschall auf die Minibodykonzentration im
Rohextrakt. 29
Abb. 3.2 Extraktionsalgorithmus für die PEG-Fällungsreaktionen. 30
Abb. 3.3 Fällung der rekombinanten Antikörperfragmente mit PEG 4000. 31
Abb. 3.4 Darstellung der Zweiphasenextraktionssysteme. 32
Abb. 3.5 Steady State einer Zweiphasenextraktion. 33
Abb. 3.6 Darstellung der Verteilung der Zielproteine innerhalb des Zwei¬
phasensystems. 34
Abb. 3.7 Extraktionsalgorithmus für die
Ammoniumsulfatfallungsreaktionen. 35
Abb. 3.8 Fällung der grünen Zellbestandteile mit Ammoniumsulfat. 36
Abb. 3.9 Diagramm zur Darstellung der scFv-Fällung mit
Ammoniumsulfat. 37
Abb. 3.10 Extraktionsalgorithmus für die Ammoniumsulfatfällungs-
reaktionen in Anwesenheit von Harnstoff. 38
Abb. 3.11 Der Einfluss des Harnstoffs auf die Fällung der Minibodies. 39
Abb. 3.12 Der Einfluss von Harnstoff auf die Fällung der Minibody-
fragmente aus dem Rohextrakt. 40
Abb. 3.13 Der Einfluss von Harnstoff auf die Fällung der scFv-Fragmente
aus dem Rohextrakt. 41
Abb. 3.14 Verschmutzte Anionenaustauschersäule. 42
Abb. 3.15 Chromatogramm einer Kationenaustauschchromatographie bei
einem pH-Wert von pH 5. 43
Abb. 3.16 Verschmutzte Kationenaustauschsäule. 43
_
Abb. 3.17 Dot-Blot zur Bestimmung des Fragmentgehaltes in den
Proben der Kationenaustauschchromatographie bei einem
pH-Wert von pH 5. 44
Abb. 3.18 Chromatogramm einer thiophilen Adsorptionschromatographie
bei einer Ammoniumsulfatkonzentration von 0,5 M. 45
Abb. 3.19 Dot-Blot zur Bestimmung des Fragmentgehaltes in den
Proben der thiophilen Adsorptionschromatographie bei einer
Ammoniumsulfatkonzentration von 0,5 M. 46
Abb. 3.20 Chromatogramm einer hydrophoben Interaktionschromatographie
bei einer Ammoniumsulfatkonzentration von 0,2 M. 47
Abb. 3.21 Diagramm zur Darstellung des Verlaufs der Minibody-
konzentration im Durchlauf während des Auftragens des
Tabakextraktes. 49
Abb. 3.22 Chromatogramm einer Affinitätschromatographie. 51
Abb. 3.23 Minibodykonzentration im Durchlauf. 52
Abb. 3.24 Elektrophorese mit Proben aus der Affinitätsaufreinigung. 53
Abb. 3.25 Chromatogramm einer Affinitätschromatographie. 54
Abb. 3.26 ScFv-Konzentration im Durchlauf. 55
Abb. 3.27 Elektrophorese und Westernblot zum Nachweis der scFv-
Fragmente und der Verunreinigungen in den eluierten Proben. 56
Abb. 3.28 Chromatogramm einer Gelfiltration. 57
Abb. 3.29 Chromatogramm einer Gelfiltration. 58
Abb. 4.1 Extraktionsschema mit Darstellung der Proteinreinigungsschritte. 61
Abb. 4.2 Extraktionsschema zur Darstellung der gewählten Prozessschritte. 67
Abb. 4.3 SDS-Page zum Aufreinigungsprozess der scFv-Fragmente. 68
Abb. 4.4 Diagramm zur Darstellung der Kostenübersicht für bivalente
Liganden. 77
_
Tabellenverzeichnis
Tabelle 3.1 Die Verteilung der Zielproteine in dem Zweiphasen-
Extraktionssystem. 33
Tabelle 3.2 Fällung der scFv-Fragmente mit Ammoniumsulfat. 36
Tabelle 3.3 ELISA-Messung der Proben aus der hydrophoben
Interaktionschromatographie. 48
Tabelle 3.4 Ergebnisse der ELISA-Messung und photometrische
Bestimmung der Minibodyfragmentkonzentration in den
Proben aus der Affinitätschromatographie. 51
Tabelle 3.5 Ergebnisse der ELISA-Messung und photometrische
Bestimmung der Proteinkonzentration in den Proben aus der
Affinitätschromatographie. 54
Tabelle 3.6 Darstellung zur Abhängigkeit der Elution vom pH-Wert des
Elutionspuffers. 56
Tabelle 3.7 Retentionszeiten der Minibodyfragmente in der
analytischen Gelfiltration. 57
Tabelle 3.8 Retentionszeiten der scFv-Fragmente in der analytischen
Gelfiltration. 58
Tabelle 3.9 Darstellung der drei Optimierungsläufe für die scFv- und
Minibodypräparation. 59
Tabelle 4.1 Kostenübersicht der Produktionssysteme Säugerzellkultur und
Pflanze zur Herstellung der bivalenten Liganden: Minibodies
und Antikörper. 77
_
|
| adam_txt |
Inhaltsverzeichnis
Abbildungsverzeichnis IV
Tabellenverzeichnis VI
Abkürzungsverzeichnis VII
1. Einleitung 1
1.1 Monoklonale Antikörper in Diagnostik und Therapie 1
1.2 Klassische Produktionssysteme 4
1.3 Genetisch veränderte Organismen als Produktionssysteme 5
1.4 Zielstellung der Arbeit 9
2. Material und Methoden 11
2.1 Materialien 11
2.1.1 Antikörper / Antigene / Peptide 11
2.1.2 Puffer und Lösungen 12
2.1.3 Chemikalien 14
2.1.4 Verbrauchsmaterialien 15
2.1.5 Geräte und Hilfsmittel 16
2.1.6 Pflanzenmaterial 17
2.2 Methoden 19
2.2.1 Zerkleinerung 19
2.2.2 Ultraschall 19
2.2.3 Filtration 20
2.2.4 Fällungsreaktionen und Zweiphasensysteme 21
2.2.5 Dialyse 24
2.2.6 Zentrifugation und Wiederauflösung der Präzipitate 24
-
2.2.7 Chromatographische Verfahren 24
2.2.8 Nachweismethoden 28
3. Ergebnisse 29
3.1 Die Vorbereitung des Extraktes auf die Chromatographie 29
3.1.1 Einsatz von Ultraschall 29
3.1.2 Fällungsreaktionen mit PEG 4000 30
3.1.3 Zweiphasensysteme 32
3.1.4 Fällungsreaktionen mit Ammoniumsulfat 3 5
3.1.5 Der Einfluss von Harnstoff auf die Fällungsreaktionen mit
Ammoniumsulfat 37
3.2 Durchführung der Chromatographie 41
3.2.1 Anionenaustauscher 42
3.2.2 Kationenaustauscher 42
3.2.3 Thiophile Adsorptionschromatographie 45
3.2.4 Hydrophobe Interaktionschromatographie 46
3.2.5 Affinitätschromatographie 50
3.2.6 Gelfiltration 57
4. Diskussion 60
4.1 Der Downstreamprozess zur Aufreinigung rekombinanter
Antikörperfragmente aus transgenen Tabakpflanzen 60
4.1.1 Primäroperationen 61
4.1.2 Isolierung 63
4.1.3 Grobreinigung 64
4.1.4 Feinreinigung 66
4.1.5 Zusammenfassende Prozessbeschreibung für die Aufreinigung der
rekombinanten Antikörperfragmente aus Tabakpflanzen
(Nicotianum tabacum) 66
4.1.6 Anforderungen an den Prozess und weitere Optimierungsstrategien
zur Wahrung der funktionellen Fragmentintegrität 68
_
4.2 Innovative Aufreinigungsstrategien für in Pflanzen exprimierte
Fremdproteine 72
4.3 Wirtschaftlichkeitsvergleich der Produktionssysteme
Hybridomzellkultur und transgene Pflanze für die
Herstellung des MAX16H5 und seiner Fragmente 74
5. Zusammenfassung 80
6. Literaturverzeichnis 82
7. Anhang 92
7.1 Puffer und Lösungen
7.1.1 Puffer und Lösungen für den Extraktionsprozess 92
7.1.2 Puffer und Lösungen für die Chromatographie 92
7.1.3 Puffer und Lösungen für die Nachweisverfahren 95
7.2 Die Immobilisierung des Anti-Idiotyp-Antikörpers an die CNBr-
aktivierte Sepharose™ 4B 97
7.3 Nachweismethoden 97
7.3.1 ELISA 97
7.3.2 SDS-Gelelektrophorese mit Silberfärbung 98
7.3.3 Immunoblot 99
7.3.4 UV-Photometrie (Absorptiometrie) 100
7.3.5 Gelfiltration 100
TTT
Abbildungsverzeichnis
Abb. 1.1 Einordnung der einzelnen Prozessschritte in den Gesamtkontext
der Prozessentwicklung. 10
Abb. 2.1 Expressionskassette für die Erzeugung von scFv-Fragmenten
des MAX 16H5 in transgenen Tabakpflanzen. 18
Abb. 2.2 Expressionskassette für die Erzeugung von Miniantikörpern
(Minibodies) des MAXI6H5 in transgenen Tabakpflanzen. 18
Abb. 2.3 Versuchsaufbau zur Abtrennung der groben Blattbestandteile. 20
Abb. 2.4 Thiophiler Ligand. 26
Abb. 3.1 Der Einfluss von Ultraschall auf die Minibodykonzentration im
Rohextrakt. 29
Abb. 3.2 Extraktionsalgorithmus für die PEG-Fällungsreaktionen. 30
Abb. 3.3 Fällung der rekombinanten Antikörperfragmente mit PEG 4000. 31
Abb. 3.4 Darstellung der Zweiphasenextraktionssysteme. 32
Abb. 3.5 Steady State einer Zweiphasenextraktion. 33
Abb. 3.6 Darstellung der Verteilung der Zielproteine innerhalb des Zwei¬
phasensystems. 34
Abb. 3.7 Extraktionsalgorithmus für die
Ammoniumsulfatfallungsreaktionen. 35
Abb. 3.8 Fällung der grünen Zellbestandteile mit Ammoniumsulfat. 36
Abb. 3.9 Diagramm zur Darstellung der scFv-Fällung mit
Ammoniumsulfat. 37
Abb. 3.10 Extraktionsalgorithmus für die Ammoniumsulfatfällungs-
reaktionen in Anwesenheit von Harnstoff. 38
Abb. 3.11 Der Einfluss des Harnstoffs auf die Fällung der Minibodies. 39
Abb. 3.12 Der Einfluss von Harnstoff auf die Fällung der Minibody-
fragmente aus dem Rohextrakt. 40
Abb. 3.13 Der Einfluss von Harnstoff auf die Fällung der scFv-Fragmente
aus dem Rohextrakt. 41
Abb. 3.14 Verschmutzte Anionenaustauschersäule. 42
Abb. 3.15 Chromatogramm einer Kationenaustauschchromatographie bei
einem pH-Wert von pH 5. 43
Abb. 3.16 Verschmutzte Kationenaustauschsäule. 43
_
Abb. 3.17 Dot-Blot zur Bestimmung des Fragmentgehaltes in den
Proben der Kationenaustauschchromatographie bei einem
pH-Wert von pH 5. 44
Abb. 3.18 Chromatogramm einer thiophilen Adsorptionschromatographie
bei einer Ammoniumsulfatkonzentration von 0,5 M. 45
Abb. 3.19 Dot-Blot zur Bestimmung des Fragmentgehaltes in den
Proben der thiophilen Adsorptionschromatographie bei einer
Ammoniumsulfatkonzentration von 0,5 M. 46
Abb. 3.20 Chromatogramm einer hydrophoben Interaktionschromatographie
bei einer Ammoniumsulfatkonzentration von 0,2 M. 47
Abb. 3.21 Diagramm zur Darstellung des Verlaufs der Minibody-
konzentration im Durchlauf während des Auftragens des
Tabakextraktes. 49
Abb. 3.22 Chromatogramm einer Affinitätschromatographie. 51
Abb. 3.23 Minibodykonzentration im Durchlauf. 52
Abb. 3.24 Elektrophorese mit Proben aus der Affinitätsaufreinigung. 53
Abb. 3.25 Chromatogramm einer Affinitätschromatographie. 54
Abb. 3.26 ScFv-Konzentration im Durchlauf. 55
Abb. 3.27 Elektrophorese und Westernblot zum Nachweis der scFv-
Fragmente und der Verunreinigungen in den eluierten Proben. 56
Abb. 3.28 Chromatogramm einer Gelfiltration. 57
Abb. 3.29 Chromatogramm einer Gelfiltration. 58
Abb. 4.1 Extraktionsschema mit Darstellung der Proteinreinigungsschritte. 61
Abb. 4.2 Extraktionsschema zur Darstellung der gewählten Prozessschritte. 67
Abb. 4.3 SDS-Page zum Aufreinigungsprozess der scFv-Fragmente. 68
Abb. 4.4 Diagramm zur Darstellung der Kostenübersicht für bivalente
Liganden. 77
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Tabellenverzeichnis
Tabelle 3.1 Die Verteilung der Zielproteine in dem Zweiphasen-
Extraktionssystem. 33
Tabelle 3.2 Fällung der scFv-Fragmente mit Ammoniumsulfat. 36
Tabelle 3.3 ELISA-Messung der Proben aus der hydrophoben
Interaktionschromatographie. 48
Tabelle 3.4 Ergebnisse der ELISA-Messung und photometrische
Bestimmung der Minibodyfragmentkonzentration in den
Proben aus der Affinitätschromatographie. 51
Tabelle 3.5 Ergebnisse der ELISA-Messung und photometrische
Bestimmung der Proteinkonzentration in den Proben aus der
Affinitätschromatographie. 54
Tabelle 3.6 Darstellung zur Abhängigkeit der Elution vom pH-Wert des
Elutionspuffers. 56
Tabelle 3.7 Retentionszeiten der Minibodyfragmente in der
analytischen Gelfiltration. 57
Tabelle 3.8 Retentionszeiten der scFv-Fragmente in der analytischen
Gelfiltration. 58
Tabelle 3.9 Darstellung der drei Optimierungsläufe für die scFv- und
Minibodypräparation. 59
Tabelle 4.1 Kostenübersicht der Produktionssysteme Säugerzellkultur und
Pflanze zur Herstellung der bivalenten Liganden: Minibodies
und Antikörper. 77
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