Funktionelle Charakterisierung von extrazellulären Mutationen der Rezeptortyrosinkinasen KIT und FLT3 in der akuten myeloischen Leukämie:
Gespeichert in:
| 1. Verfasser: | |
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| Format: | Buch |
| Sprache: | German |
| Veröffentlicht: |
München
Verl. Dr. Hut
2006
|
| Ausgabe: | 1. Aufl. |
| Schriftenreihe: | Medizin
|
| Schlagworte: | |
| Online-Zugang: | Inhaltsverzeichnis |
| Beschreibung: | Zugl.: München, Univ., Diss., 2005 |
| Beschreibung: | VI, 100 S. graph. Darst. 21 cm, 158 gr. |
| ISBN: | 3899632931 |
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|---|---|
| adam_text | Inhaltsverzeichnis
Inhaltsverzeichnis
1 Einführung 1
1.1 Die akute myeloische Leukämie 1
1.1.1 Die Pathogenese und Einteilung der akuten myeloischen Leukämie 1
1.1.2 Leukämien unter Beteiligung von Core-Binding-Taktoren (CBF-
Leukämien) 3
1.1.3 Proteintyrosinkinasen als Onkogene 4
1.1.4 Der KIT-Rezeptor und aktivierende Mutationen 6
1.1.5 Der FLT3-Rezeptor und aktivierende Mutationen 7
1.1.6 Gezielte Therapie mit selektiven PTK-Inhibitoren 9
2 Zielsetzung der Arbeit 11
3 Material und Methoden 12
3.1 Material 12
3.1.1 Chemikalien und Enzyme 12
3.1.2 Lösungen und Puffer 12
3.1.3 Liste der Ausgangs-DNA-Konstrukte 14
3.1.4 Liste der verwendeten Oligonukleotide 15
3.1.5 Liste der verwendeten Antikörper 16
3.1.6 Verwendete Zytokine und Inhibitoren 17
3.1.7 Verwendete PCR-Programme 17
3.1.8 Verwendete Software 18
3.2 Molekularbiologische Methoden 19
3.2.1 Ortsgerichtete Mutagenese 19
3.1.1 Herstellung von kompetenten Bakterien 19
3.1.2 Transformation von kompetenten Bakterien 20
3.1.3 Präparation von Plasmid-DNA aus Bakterienkulturen 21
3.1.4 Präparation von mRNA aus Zelllinien 21
3.1.5 Restriktionsanalyse von DNA-Konstrukten 21
3.1.6 Ligation von DNA-Fragmenten in Vektor-DNA 21
3.1.7 Sequenzierung von DNA-Proben 22
3.2 Methoden der Zellkultur 23
3.2.1 Zellkulturbedingungen 23
Inhaltsverzeichnis
3.2.2 Verwendung von retroviralen Vektoren 24
3.2.3 Transiente Transfektion 25
3.2.4 Stabile Transduktion 25
3.2.5 Einfrieren und Auftauen von Zelllinien 25
3.2.6 Rekonstitution von Zytokinen und Inhibitoren und Lagerung 26
3.2.7 Bestimmung der Viabilität von Zellen mittels Trypanblau-Ausschluß-
Test 26
3.2.8 MTT-Viabilitätstest 26
3.2.9 Apoptose-Test mit Annexin-und 7-AAD-Färbung 27
3.2.10 Zellzyklus-Analyse durch Färbung mit Propidiumiodid 29
3.2.11 Detektion von Oberflächenantigenen mittels Durchflußzytometrie 29
3.2.12 Hungern von Zellen und Lysatpräparation 30
3.3 Immunologische Methoden 30
3.3.1 Proteinbestimmung nach Bradford 30
3.3.2 Chemisches Crosslinking für Rezeptordimerisierung 31
3.3.3 Immunopräzipitation 31
3.3.4 SDS-PAGE-Gelelektrophorese 32
3.3.5 Immunoblotting 33
3.3.6 Strippen von Western Blots 34
3.4 Sonstige Methoden 34
3.4.1 Statistische Auswertung von Patientendaten 34
3.4.2 Bestimmung von kombinatorischen Indizes nach Chou und Talalay ....35
3.4.3 Recherche in Online-Datenbanken 36
4 Ergebnisse 37
4.1 Funktionelle Charakterisierung von extrazellulären Mutationen des
Protoonkogens c-KITin Exon 8 37
4.1.1 Genaue Zuordnung der Mutationen zu den jeweiligen Ig-ähnlichen
Domänen der Rezeptoren 37
4.1.2 C-.K/r-Exon-8-Mutationen in Patienten weisen gemeinsame Muster
auf. 41
4.1.3 C-A/r-Exon-8-Mutanten wurden stabil in Ba/F3-Zellen exprimiert 42
4.1.4 Exon-8-Mutationen in c-KIT fuhren im Ba/F3-Modell zu erhöhter
Viabilität und Ansprechbarkeit auf Liganden 44
4.1.5 Exon-8-Mutationen führen zu erhöhter Apoptoseresistenz von
transduzierten Ba/F3-Zellen im Vergleich zu Wildtyp 45
4.1.6 KIT-Mutante Exon8-3 zeigt spontane und erhöhte liganden-induzierte
Rezeptordimerisierung 46
Inhaltsverzeichnis
4.1.7 Kotransduktion des Wildtyp-Rezeptors mit Exon8-3-Mutante führt
nicht zu erhöhter Transformation 50
4.1.8 Stimulation des KIT-Rezeptors bewirkt die Aktivierung der
nachgeordneten Signalwege MAPK und AKT in Ba/F3-Zellen 51
4.1.9 Exon8-3-Mutante zeigt spontane und erhöhte liganden-induzierte
Aktivierung von MAPK im Vergleich zum Wildtyp-Rezeptor 56
4.1.10 Alle getesteten Exon-8-Mutanten sprechen auf den selektiven PTK-
Inhibitor Imatinib an 57
4.2 Kombinationen von PTK-Inhibitoren und konventioneller
Chemotherapie 58
4.2.1 Die Kombination der ATP-Antagonisten PKC412 und SU5614 zeigt
keinen Synergismus in Zellen mit FLT3-Längenmutationen 58
4.2.2 Die Kombination aus PKC412 bzw. SU5614 und Cytosin-Arabinosid
zeigt Synergismus-Effekte 59
4.3 Charakterisierung des D324N-Polymorphismus im FLT3-Rezeptor ..61
4.3.1 Der FLT3-D324N-Polymorphismus tritt gehäuft in Patienten mit
myeloischen Leukämien auf 61
4.3.2 FLT3-D324N zeigt keine funktionellen Unterschiede zu Wildtyp-
FLT3 im Zellkulturmodell 62
4.4 Punkt-Mutationen von Codon D816 von c-KIT in der AML 64
4.4.1 D816-Mutationen treten vorwiegend bei Patienten mit t(8;21) auf und
verschlechtern deutlich deren Prognose 64
4.4.2 Der Imatinib-resistente KIT-D816V-Rezeptor spricht auf den PTK-
InhibitorPKC412an 65
4.4.3 PKC412 führt zu Go/Gi-Arrest in KIT-D816V-exprimierenden Ba/F3-
Zellen 67
5 Diskussion 70
5.1 KIT-Exon-8-Mutationen zeigen in vitro transformierendes Potential. 70
5.1.1 Exon-8-Mutationen zeigen transformierendes Potential, vergleichbar
mit dem extrazellulärer Mutationen in anderen RTK 70
5.1.2 KIT-Exon-8-Mutanten und KIT-WT unterscheiden sich nicht in der
Aktivierung nachgeschalteter Signalkaskaden 72
5.2 Die Kombination von PTK-Inhibitoren mit anderen
Wirkstoffklassen könnte das klinische Ergebnis verbessern 74
Inhaltsverzeichnis
5.3 Der FLT3-D324N-Polymorphismus könnte zu einer Prädisposition
für myeloische Leukämien fuhren 75
5.4 Patienten mit KIT-Mutationen in Exon 8 und 17 könnten von neuen
therapeutischen Optionen profitieren 77
6 Ausblick 80
7 Zusammenfassung 81
8 Abstract 82
9 Literaturverzeichnis 84
10 Lebenslauf 98
|
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Inhaltsverzeichnis
Inhaltsverzeichnis
1 Einführung 1
1.1 Die akute myeloische Leukämie 1
1.1.1 Die Pathogenese und Einteilung der akuten myeloischen Leukämie 1
1.1.2 Leukämien unter Beteiligung von Core-Binding-Taktoren (CBF-
Leukämien) 3
1.1.3 Proteintyrosinkinasen als Onkogene 4
1.1.4 Der KIT-Rezeptor und aktivierende Mutationen 6
1.1.5 Der FLT3-Rezeptor und aktivierende Mutationen 7
1.1.6 Gezielte Therapie mit selektiven PTK-Inhibitoren 9
2 Zielsetzung der Arbeit 11
3 Material und Methoden 12
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3.1.2 Lösungen und Puffer 12
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3.1.4 Liste der verwendeten Oligonukleotide 15
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3.1.6 Verwendete Zytokine und Inhibitoren 17
3.1.7 Verwendete PCR-Programme 17
3.1.8 Verwendete Software 18
3.2 Molekularbiologische Methoden 19
3.2.1 Ortsgerichtete Mutagenese 19
3.1.1 Herstellung von kompetenten Bakterien 19
3.1.2 Transformation von kompetenten Bakterien 20
3.1.3 Präparation von Plasmid-DNA aus Bakterienkulturen 21
3.1.4 Präparation von mRNA aus Zelllinien 21
3.1.5 Restriktionsanalyse von DNA-Konstrukten 21
3.1.6 Ligation von DNA-Fragmenten in Vektor-DNA 21
3.1.7 Sequenzierung von DNA-Proben 22
3.2 Methoden der Zellkultur 23
3.2.1 Zellkulturbedingungen 23
Inhaltsverzeichnis
3.2.2 Verwendung von retroviralen Vektoren 24
3.2.3 Transiente Transfektion 25
3.2.4 Stabile Transduktion 25
3.2.5 Einfrieren und Auftauen von Zelllinien 25
3.2.6 Rekonstitution von Zytokinen und Inhibitoren und Lagerung 26
3.2.7 Bestimmung der Viabilität von Zellen mittels Trypanblau-Ausschluß-
Test 26
3.2.8 MTT-Viabilitätstest 26
3.2.9 Apoptose-Test mit Annexin-und 7-AAD-Färbung 27
3.2.10 Zellzyklus-Analyse durch Färbung mit Propidiumiodid 29
3.2.11 Detektion von Oberflächenantigenen mittels Durchflußzytometrie 29
3.2.12 Hungern von Zellen und Lysatpräparation 30
3.3 Immunologische Methoden 30
3.3.1 Proteinbestimmung nach Bradford 30
3.3.2 Chemisches Crosslinking für Rezeptordimerisierung 31
3.3.3 Immunopräzipitation 31
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3.4 Sonstige Methoden 34
3.4.1 Statistische Auswertung von Patientendaten 34
3.4.2 Bestimmung von kombinatorischen Indizes nach Chou und Talalay .35
3.4.3 Recherche in Online-Datenbanken 36
4 Ergebnisse 37
4.1 Funktionelle Charakterisierung von extrazellulären Mutationen des
Protoonkogens c-KITin Exon 8 37
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auf. 41
4.1.3 C-A/r-Exon-8-Mutanten wurden stabil in Ba/F3-Zellen exprimiert 42
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4.1.5 Exon-8-Mutationen führen zu erhöhter Apoptoseresistenz von
transduzierten Ba/F3-Zellen im Vergleich zu Wildtyp 45
4.1.6 KIT-Mutante Exon8-3 zeigt spontane und erhöhte liganden-induzierte
Rezeptordimerisierung 46
Inhaltsverzeichnis
4.1.7 Kotransduktion des Wildtyp-Rezeptors mit Exon8-3-Mutante führt
nicht zu erhöhter Transformation 50
4.1.8 Stimulation des KIT-Rezeptors bewirkt die Aktivierung der
nachgeordneten Signalwege MAPK und AKT in Ba/F3-Zellen 51
4.1.9 Exon8-3-Mutante zeigt spontane und erhöhte liganden-induzierte
Aktivierung von MAPK im Vergleich zum Wildtyp-Rezeptor 56
4.1.10 Alle getesteten Exon-8-Mutanten sprechen auf den selektiven PTK-
Inhibitor Imatinib an 57
4.2 Kombinationen von PTK-Inhibitoren und konventioneller
Chemotherapie 58
4.2.1 Die Kombination der ATP-Antagonisten PKC412 und SU5614 zeigt
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4.2.2 Die Kombination aus PKC412 bzw. SU5614 und Cytosin-Arabinosid
zeigt Synergismus-Effekte 59
4.3 Charakterisierung des D324N-Polymorphismus im FLT3-Rezeptor .61
4.3.1 Der FLT3-D324N-Polymorphismus tritt gehäuft in Patienten mit
myeloischen Leukämien auf 61
4.3.2 FLT3-D324N zeigt keine funktionellen Unterschiede zu Wildtyp-
FLT3 im Zellkulturmodell 62
4.4 Punkt-Mutationen von Codon D816 von c-KIT in der AML 64
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5 Diskussion 70
5.1 KIT-Exon-8-Mutationen zeigen in vitro transformierendes Potential. 70
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5.3 Der FLT3-D324N-Polymorphismus könnte zu einer Prädisposition
für myeloische Leukämien fuhren 75
5.4 Patienten mit KIT-Mutationen in Exon 8 und 17 könnten von neuen
therapeutischen Optionen profitieren 77
6 Ausblick 80
7 Zusammenfassung 81
8 Abstract 82
9 Literaturverzeichnis 84
10 Lebenslauf 98 |
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| spelling | Kohl, Tobias Martin 1977- Verfasser (DE-588)131445510 aut Funktionelle Charakterisierung von extrazellulären Mutationen der Rezeptortyrosinkinasen KIT und FLT3 in der akuten myeloischen Leukämie vorgelegt von Tobias Martin Kohl 1. Aufl. München Verl. Dr. Hut 2006 VI, 100 S. graph. Darst. 21 cm, 158 gr. txt rdacontent n rdamedia nc rdacarrier Medizin Zugl.: München, Univ., Diss., 2005 Mutation (DE-588)4170883-0 gnd rswk-swf Rezeptor-Tyrosinkinasen (DE-588)4342440-5 gnd rswk-swf Akute myeloische Leukämie (DE-588)4245523-6 gnd rswk-swf (DE-588)4113937-9 Hochschulschrift gnd-content Akute myeloische Leukämie (DE-588)4245523-6 s Rezeptor-Tyrosinkinasen (DE-588)4342440-5 s Mutation (DE-588)4170883-0 s DE-604 HBZ Datenaustausch application/pdf http://bvbr.bib-bvb.de:8991/F?func=service&doc_library=BVB01&local_base=BVB01&doc_number=014758113&sequence=000002&line_number=0001&func_code=DB_RECORDS&service_type=MEDIA Inhaltsverzeichnis |
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