Molekulargenetische Untersuchungen beim familären Mamma- und Ovarialkarzinom:
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| Format: | Buch |
| Sprache: | German |
| Veröffentlicht: |
2005
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|---|---|
| adam_text | Inhaltsverzeichnis L
Inhaltsverzeichnis
1. Einleitung 6
1.1. Projektdarstellung 6
1.2. Definition des hereditären Mamma- und Ovarialkarzinoms 6
1.2.1. Einschlusskriterien für die Studie zum erblichen Mamma- undOvarialkarzinom.... 7
1.3. Epidemiologie 7
1.4. Risikofaktoren 8
1.5. Genetik des familiären Mammakarzinoms 8
1.5.1. Entdeckung der Gene BRCA1 und BRCA2 8
1.5.2. Tumorgenese 11
1.5.3. Funktion von BRCA1 und BRCA2 11
1.5.4. Molekulargenetische Diagnostik 13
1.6. Frequenz und Penetranz von krankheitsassoziierten BRCA1- und
BRCA2-Mutationen 13
1.7. Weitere Tumordispositionsgene 16
1.7.1. Das ATM-Gen 16
1.7.2. Das p53 Gen - Li-Fraumeni-Syndrom 18
1.7.3. DasPTEN-Gen 18
1.7.4. Die HNPCC-Gene (DNA-Mismatch-repair-Gene) 18
1.7.5. Weitere Gene 19
1.8. Genotyp-Phänotyp-Korrelation 19
1.9. Histologie 20
1.10. Genetische Beratung bei familiärem Brust- und Eierstockkrebs 22
1.10.1. Gynäkologisch-onkologische Vorsorge 23
1.10.2. Prophylaktische Therapie 23
1.11. Ziel dieser Arbeit 24
2. Methoden 25
2.1. Ablauf und Patientenkollektiv 25
2.1.1. Beratungskonzept 25
2.1.2. Rekrutierung der Personen für die molekulargenetische Untersuchung 26
2 Inhaltsverzeichnis
2.2. Risikoklassifikation der untersuchten Familien 27
2.3. Isolierung genomischer DNA aus EDTA-Vollblut 28
2.4. Isolierung und Aufbereitung der zellulären Gesamt-RNA aus EDTA-Vollblut 30
2.4.1. Isolierung von mononukleären Zellen 30
2.4.2. Isolierung der Gesamt-RNA aus mononukleären Zellen 31
2.4.3. Bestimmung der RNA-Konzentration 32
2.5. Reverse Transkription 32
2.6. Polymerase-Ketten-Reaktion 33
2.6.1. NestedPCR 35
2.6.2. Agarose-Testgel 1 % - Detektion der PCR-Produkte 35
2.6.3. Quantifizierung der PCR-Produkte 36
2.7. Protein-Trunkierungs-TestScreening 37
2.7.1. Protein-Trunkierungs-Test Screening: BRCA1 37
2.7.2. Protein-Trunkierungs-Test Screening: BRCA2 38
2.8. Protein-Trunkierungs-Test (PTT) 39
2.8.1. PTT-PCR mit T7-modifizierten Primern 39
2.8.2. In vitro Transkription und Translation 40
2.8.3. SDS-DISK Polyacrylamid Gelektrophorese 42
2.9. Sequenzierung 44
2.10. Southern Blot 44
2.10.1. Aufbau des Blots 47
2.10.2. Oligo-Labeling nach Feinberg, Vogelstein 48
2.10.3. Säulenchromatographische Reinigung der markierten DNA 49
2.10.4. Hybridisierung 50
3. Ergebnisse 52
3.1. Ergebnisse des Protein-Trunkierungs-Tests 52
3.1.1. Ergebnisse des Protein-Trunkierungs-Tests im Einzelnen 54
3.1.2. Übersicht der mit dem PTT identifizierten Mutationen 65
3.2. Suche nach großen Deletionen im BRCAl-Gen 66
3.2.1. PCR-Methode für Deletionssuche 67
Inhaltsverzeichnis 3
3.2.2. Southernblot-Analyse für die Deletionssuche 68
3.2.3. cDNA-Analyse bei Familie 82-1 68
4. Diskussion 70
4.1. In unserer Arbeitsgruppe identifizierte Mutationen 71
4.2. Sensitivität und Spezifität des PTT 7!
4.2.1. Vorteile versus Nachteile des PTT 73
4.2.2. Die Mutationsfrequenz ist geringer als erwartet 74
4.2.3. Diskussion einzelner Untersuchungsergebnisse 76
4.3. Suchenach großen Deletionen im BRCAI-Gen 77
4.4. Gegenwärtige Mutationssuche 78
4.5. Perspektiven 79
5. Zusammenfassung 80
6. Literaturverzeichnis 82
Anhang
Anhang I Übersicht der nachgewiesenen Mutationen I
Anhang II Primer für den Protein-Trunkierugs-Test III
Anhang III Primer für Deletionssuche BRCA1 V
Anhang IV Primer für cDNA - BRCA1 VI
Lebenslauf
|
| adam_txt |
Inhaltsverzeichnis L
Inhaltsverzeichnis
1. Einleitung 6
1.1. Projektdarstellung 6
1.2. Definition des hereditären Mamma- und Ovarialkarzinoms 6
1.2.1. Einschlusskriterien für die Studie zum erblichen Mamma- undOvarialkarzinom. 7
1.3. Epidemiologie 7
1.4. Risikofaktoren 8
1.5. Genetik des familiären Mammakarzinoms 8
1.5.1. Entdeckung der Gene BRCA1 und BRCA2 8
1.5.2. Tumorgenese 11
1.5.3. Funktion von BRCA1 und BRCA2 11
1.5.4. Molekulargenetische Diagnostik 13
1.6. Frequenz und Penetranz von krankheitsassoziierten BRCA1- und
BRCA2-Mutationen 13
1.7. Weitere Tumordispositionsgene 16
1.7.1. Das ATM-Gen 16
1.7.2. Das p53 Gen - Li-Fraumeni-Syndrom 18
1.7.3. DasPTEN-Gen 18
1.7.4. Die HNPCC-Gene (DNA-Mismatch-repair-Gene) 18
1.7.5. Weitere Gene 19
1.8. Genotyp-Phänotyp-Korrelation 19
1.9. Histologie 20
1.10. Genetische Beratung bei familiärem Brust- und Eierstockkrebs 22
1.10.1. Gynäkologisch-onkologische Vorsorge 23
1.10.2. Prophylaktische Therapie 23
1.11. Ziel dieser Arbeit 24
2. Methoden 25
2.1. Ablauf und Patientenkollektiv 25
2.1.1. Beratungskonzept 25
2.1.2. Rekrutierung der Personen für die molekulargenetische Untersuchung 26
2 Inhaltsverzeichnis
2.2. Risikoklassifikation der untersuchten Familien 27
2.3. Isolierung genomischer DNA aus EDTA-Vollblut 28
2.4. Isolierung und Aufbereitung der zellulären Gesamt-RNA aus EDTA-Vollblut 30
2.4.1. Isolierung von mononukleären Zellen 30
2.4.2. Isolierung der Gesamt-RNA aus mononukleären Zellen 31
2.4.3. Bestimmung der RNA-Konzentration 32
2.5. Reverse Transkription 32
2.6. Polymerase-Ketten-Reaktion 33
2.6.1. NestedPCR 35
2.6.2. Agarose-Testgel 1 % - Detektion der PCR-Produkte 35
2.6.3. Quantifizierung der PCR-Produkte 36
2.7. Protein-Trunkierungs-TestScreening 37
2.7.1. Protein-Trunkierungs-Test Screening: BRCA1 37
2.7.2. Protein-Trunkierungs-Test Screening: BRCA2 38
2.8. Protein-Trunkierungs-Test (PTT) 39
2.8.1. PTT-PCR mit T7-modifizierten Primern 39
2.8.2. In vitro Transkription und Translation 40
2.8.3. SDS-DISK Polyacrylamid Gelektrophorese 42
2.9. Sequenzierung 44
2.10. Southern Blot 44
2.10.1. Aufbau des Blots 47
2.10.2. Oligo-Labeling nach Feinberg, Vogelstein 48
2.10.3. Säulenchromatographische Reinigung der markierten DNA 49
2.10.4. Hybridisierung 50
3. Ergebnisse 52
3.1. Ergebnisse des Protein-Trunkierungs-Tests 52
3.1.1. Ergebnisse des Protein-Trunkierungs-Tests im Einzelnen 54
3.1.2. Übersicht der mit dem PTT identifizierten Mutationen 65
3.2. Suche nach großen Deletionen im BRCAl-Gen 66
3.2.1. PCR-Methode für Deletionssuche 67
Inhaltsverzeichnis 3
3.2.2. Southernblot-Analyse für die Deletionssuche 68
3.2.3. cDNA-Analyse bei Familie 82-1 68
4. Diskussion 70
4.1. In unserer Arbeitsgruppe identifizierte Mutationen 71
4.2. Sensitivität und Spezifität des PTT 7!
4.2.1. Vorteile versus Nachteile des PTT 73
4.2.2. Die Mutationsfrequenz ist geringer als erwartet 74
4.2.3. Diskussion einzelner Untersuchungsergebnisse 76
4.3. Suchenach großen Deletionen im BRCAI-Gen 77
4.4. Gegenwärtige Mutationssuche 78
4.5. Perspektiven 79
5. Zusammenfassung 80
6. Literaturverzeichnis 82
Anhang
Anhang I Übersicht der nachgewiesenen Mutationen I
Anhang II Primer für den Protein-Trunkierugs-Test III
Anhang III Primer für Deletionssuche BRCA1 V
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