Restoration des endogenen Zytokinprofils unter anti-TNF-Therapie bei Patienten mit rheumatoider Arthritis:
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2005
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|---|---|
| adam_text | Inhaltsverzeichnis
Verzeichnis der verwendeten Abkürzungen 4
1 Einleitung 6
1.1 Rheumatoide Arthritis 6
1.1.1 Definition 6
1.1.2 Krankheitsverlauf und Epidemiologie 6
1.1.3 Diagnose 8
1.1.4 Ätiologie und Pathogenese 9
1.2 Rolle der Zytokine in der Pathogenese der rheumatoiden 9
Arthritis
1.2.1 Tumornekrosefaktor-a und lnterleukin-1 10
1.2.2 Andere Zytokine mit vorwiegend proinflammatorischer 12
Wirkung
1.2.3 Zytokine mit vorwiegend antiinflammatorischer Wirkung 12
1.2.4 Chemokine 13
1.3 Rolle der T-Lymphozyten in der Pathogenese der 13
rheumatoiden Arthritis
1.3.1 Th1-undTh2-Zellen 14
1.4 Therapie der rheumatoiden Arthritis 15
1.4.1 Neue Therapiekonzepte 16
1.4.2 TNF-Antagonisten 16
1.4.3 Einsatz von TNF-Antagonisten bei anderen Erkrankungen 17
1.4.4 Etanerzept 18
1.4.5 Infliximab 19
1.4.6 Unerwünschte Wirkungen bei der Therapie mit Etanerzept 20
und Infliximab
1.4.7 Wirkmechanismus von TNF-Antagonisten 21
1.5 Fragestellung 23
1
2 Material und Methoden 24
2.1 Patienten 24
2.1.1 Blutentnahme 24
2.1.2 Klinische Beobachtungen 25
2.1.3 EULAR-Response-Kriterien 25
2.2 Materialien und Lösungen 27
2.2.1 Materialien 27
2.2.2 Monoklonale Antikörper 28
2.2.3 Zellkulturmedien 28
2.3 Aufbereitung der Blutproben 29
2.3.1 Isolation von peripheren mononukleären Zellen (PBMC) 29
2.3.2 Einfrieren der PBMC 29
2.3.3 Auftauen der PBMC 29
2.3.4 Stimulation der PBMC 30
2.4 Durchflußzytometrie 30
2.4.1 Grundlagen 30
2.4.1.1 Streulicht 31
2.4.1.2 Fluoreszenz 31
2.4.2 Färbung der PBMC 32
2.4.3 Messen der fluoreszensmarkierten PBMC 33
2.5 In vitro Stimulation mit TNF-ct 35
2.5.1 Proliferationsassays 35
2.5.2 Messung der Produktion von IL-4, IFN-y und MIP-1a 36
3 Ergebnisse 37
3.1 Patienten 37
3.1.1 Begleitmedikation 39
3.1.2 Gelenkstatus 41
2
3.1.3 Laborparameter 42
3.1.3.1 Verlauf von BSG und CRP 42
3.1.3.2 Rheumafaktoren 43
3.1.3.3 Zytokine im Serum 45
3.1.4 Phänotypisierung der PBMC 47
3.1.5 Ansprechen auf die Medikation 48
3.2 Messung der Zytokinproduktion der Lympbozyten 48
3.2.1 Th1-und Th2-Typ Zytokine 48
3.2.2 MIP-1a 51
3.3 Kontrollpatienten 52
3.4 Produktion von IL-4, IFN-v und MIP-1a unter Exposition mit 53
TNF-a in vitro
4 Diskussion 54
5 Zusammenfassung 66
6 Literaturverzeichnis 67
Anhang: Abbildungs- und Tabellenverzeichnis 82
Lebenslauf 83
3
Abbildungsverzeichnis
Seite
Abbildung 1.1 Die zentrale Rolle von IL-1ß und TNF-a im 2
rheumatoiden Gelenk
Abbildung 1.2 Regulation des angeborenen und erworbenen 5
Immunsystems durch TNF-a, IL-1 und IL-6
Abbildung 2.1 Gating 29
Abbildung 3.1 Durchschnittlicher Glukokortikoidverbrauch 32
Abbildung 3.2 Darstellung der durchschnittlich geschwollenen und 34
schmerzhaften Gelenke
Abbildung 3.3 Entwicklung der serologischen Entzündungsparameter 36
CRP und BSG
Abbildung 3.4 Veränderung der Rheumafaktoren im Verlauf 37
Abbildung 3.5 TNF-alpha im Serum bei allen Patienten 38
Abbildung 3.6 Verlauf von IFN-y vor und nach Therapie 43
Tabellenverzeichnis
Seite
Tabelle 1.1 Revidierte ACR-Kriterien zur Diagnose der 3
rheumatoiden Arthritis
Tabelle 2.1 Färbeprotokoll 25
Tabelle 3.1 Patientendaten 31
Tabelle 3.2 Glukokortikoidverbrauch 33
Tabelle 3.3 Anzahl geschwollener und schmerzhafter Gelenke 34
Tabelle 3.4 CRP und BSG 35
Tabelle 3.5 Verlauf der Rheumafaktoren 37
Tabelle 3.6 Bestimmung von IL-6 und IL-2R im Serum 38
Tabelle 3.7 Verteilung der Lymphozytensubpopulationen und 39
Monozyten
Tabelle 3.8 Veränderung der Produktion von Th1-Zytokinen 41
Tabelle 3.9 Veränderung der Produktion von Th2-Zytokine 42
Tabelle 3.10 Veränderungen in der Produktion von MIP-1ot 44
Tabelle 3.11 Veränderung der Produktion von Th1-, Th2-Zytokine 44
und MIP-1a bei Kontrollpatienten
82
|
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Inhaltsverzeichnis
Verzeichnis der verwendeten Abkürzungen 4
1 Einleitung 6
1.1 Rheumatoide Arthritis 6
1.1.1 Definition 6
1.1.2 Krankheitsverlauf und Epidemiologie 6
1.1.3 Diagnose 8
1.1.4 Ätiologie und Pathogenese 9
1.2 Rolle der Zytokine in der Pathogenese der rheumatoiden 9
Arthritis
1.2.1 Tumornekrosefaktor-a und lnterleukin-1 10
1.2.2 Andere Zytokine mit vorwiegend proinflammatorischer 12
Wirkung
1.2.3 Zytokine mit vorwiegend antiinflammatorischer Wirkung 12
1.2.4 Chemokine 13
1.3 Rolle der T-Lymphozyten in der Pathogenese der 13
rheumatoiden Arthritis
1.3.1 Th1-undTh2-Zellen 14
1.4 Therapie der rheumatoiden Arthritis 15
1.4.1 Neue Therapiekonzepte 16
1.4.2 TNF-Antagonisten 16
1.4.3 Einsatz von TNF-Antagonisten bei anderen Erkrankungen 17
1.4.4 Etanerzept 18
1.4.5 Infliximab 19
1.4.6 Unerwünschte Wirkungen bei der Therapie mit Etanerzept 20
und Infliximab
1.4.7 Wirkmechanismus von TNF-Antagonisten 21
1.5 Fragestellung 23
1
2 Material und Methoden 24
2.1 Patienten 24
2.1.1 Blutentnahme 24
2.1.2 Klinische Beobachtungen 25
2.1.3 EULAR-Response-Kriterien 25
2.2 Materialien und Lösungen 27
2.2.1 Materialien 27
2.2.2 Monoklonale Antikörper 28
2.2.3 Zellkulturmedien 28
2.3 Aufbereitung der Blutproben 29
2.3.1 Isolation von peripheren mononukleären Zellen (PBMC) 29
2.3.2 Einfrieren der PBMC 29
2.3.3 Auftauen der PBMC 29
2.3.4 Stimulation der PBMC 30
2.4 Durchflußzytometrie 30
2.4.1 Grundlagen 30
2.4.1.1 Streulicht 31
2.4.1.2 Fluoreszenz 31
2.4.2 Färbung der PBMC 32
2.4.3 Messen der fluoreszensmarkierten PBMC 33
2.5 In vitro Stimulation mit TNF-ct 35
2.5.1 Proliferationsassays 35
2.5.2 Messung der Produktion von IL-4, IFN-y und MIP-1a 36
3 Ergebnisse 37
3.1 Patienten 37
3.1.1 Begleitmedikation 39
3.1.2 Gelenkstatus 41
2
3.1.3 Laborparameter 42
3.1.3.1 Verlauf von BSG und CRP 42
3.1.3.2 Rheumafaktoren 43
3.1.3.3 Zytokine im Serum 45
3.1.4 Phänotypisierung der PBMC 47
3.1.5 Ansprechen auf die Medikation 48
3.2 Messung der Zytokinproduktion der Lympbozyten 48
3.2.1 Th1-und Th2-Typ Zytokine 48
3.2.2 MIP-1a 51
3.3 Kontrollpatienten 52
3.4 Produktion von IL-4, IFN-v und MIP-1a unter Exposition mit 53
TNF-a in vitro
4 Diskussion 54
5 Zusammenfassung 66
6 Literaturverzeichnis 67
Anhang: Abbildungs- und Tabellenverzeichnis 82
Lebenslauf 83
3
Abbildungsverzeichnis
Seite
Abbildung 1.1 Die zentrale Rolle von IL-1ß und TNF-a im 2
rheumatoiden Gelenk
Abbildung 1.2 Regulation des angeborenen und erworbenen 5
Immunsystems durch TNF-a, IL-1 und IL-6
Abbildung 2.1 Gating 29
Abbildung 3.1 Durchschnittlicher Glukokortikoidverbrauch 32
Abbildung 3.2 Darstellung der durchschnittlich geschwollenen und 34
schmerzhaften Gelenke
Abbildung 3.3 Entwicklung der serologischen Entzündungsparameter 36
CRP und BSG
Abbildung 3.4 Veränderung der Rheumafaktoren im Verlauf 37
Abbildung 3.5 TNF-alpha im Serum bei allen Patienten 38
Abbildung 3.6 Verlauf von IFN-y vor und nach Therapie 43
Tabellenverzeichnis
Seite
Tabelle 1.1 Revidierte ACR-Kriterien zur Diagnose der 3
rheumatoiden Arthritis
Tabelle 2.1 Färbeprotokoll 25
Tabelle 3.1 Patientendaten 31
Tabelle 3.2 Glukokortikoidverbrauch 33
Tabelle 3.3 Anzahl geschwollener und schmerzhafter Gelenke 34
Tabelle 3.4 CRP und BSG 35
Tabelle 3.5 Verlauf der Rheumafaktoren 37
Tabelle 3.6 Bestimmung von IL-6 und IL-2R im Serum 38
Tabelle 3.7 Verteilung der Lymphozytensubpopulationen und 39
Monozyten
Tabelle 3.8 Veränderung der Produktion von Th1-Zytokinen 41
Tabelle 3.9 Veränderung der Produktion von Th2-Zytokine 42
Tabelle 3.10 Veränderungen in der Produktion von MIP-1ot 44
Tabelle 3.11 Veränderung der Produktion von Th1-, Th2-Zytokine 44
und MIP-1a bei Kontrollpatienten
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