N1-substituierte Imidazolderivate als Inhibitoren der Zytokinfreisetzung: Synthese, Analytik und biologische Testung
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ZYTOKINFREISETZUNG: SYNTHESE, ANALYTIK UND BIOLOGISCHE TESTUNG
DISSERTATION DER FAKULTAET FUER CHEMIE UND PHARMAZIE DER
EBERHARD-KARLS-UNIVERSITAET TUEBINGEN , * - ZUR ERLANGUNG DES
GRADES EINES DOKTORS DER NATURWISSENSCHAFTEN 2002 VORGELEGT VON DUNJA
KOTSCHENREUTHER INHALTSVERZEICHNIS 1 EINLEITUNG 1 2 AUFGABENSTELLUNG 15
3 DARSTELLUNG DER ZIELVERBINDUNGEN 18 3.1 MOEGLICHE SYNTHESESTRATEGIEN 18
3.2 SYNTHESE VON NL-SUBSTITUIERTEN 4-(4-FIUORPHENYL)-5-PYRIDIN-4-YL- 23
IMIDAZOL-2-THIONEN ABER NUKLEOPHILE, AROMATISCHE SUBSTITUTION 3.2.1
DARSTELLUNG VON IMIDAZOL-2-ONEN 24 3.2.2 DARSTELLUNG VON
2-CHLORIMIDAZOLEN 33 3.2.3 DARSTELLUNG VON 2-THIOIMIDAZOL-DERIVATEN 35
3.3 SYNTHESE VON NL-SUBSTITUIERTEN 4-(4-FLUORPHENYL)-5-PYRIDIN-4-YL- 41
IMIDAZOL-2-THIONEN UEBER IMIDAZOI-N-OXIDE 3.3.1 DARSTELLUNG DER
IMIDAZOL-N-OXIDE 41 3.3.2 DARSTELLUNG DER IMIDAZOL-2-THIONE 44 3.4
SYNTHESE VON IMIDAZOLTHION-DERIVATEN 48 3.4.1 DARSTELLUNG VON
NL-SUBSTITUIERTEN 5-(4-FLUORPHENYL)-4-PYRIDIN-4-YL- 48
IMIDAZOL-2-THIONEN 3.4.2 DARSTELLUNGSMOEGLICHKEIT VON NL-SUBSTITUIERTEN
4-(4-FLUORPHENYL)-5- 50 METHYL-IMIDAZOL-2-THIONEN 3.4.3
DARSTELLUNGSMOEGLICHKEIT VON NL-SUBSTITUIERTEN 4-METHYL-5-PYRIDIN-4-YL-
51 IMIDAZOL-2-THIONEN 3.4.4 DARSTELLUNG VON NL-SUBSTITUIERTEN
5-(2-ACETYLAMINOPYRIDIN-4-YL)-4-(4- 52 FLUORPHENYL)-IMIDAZOL-2-THIONEN
3.5 SCHWEFELSUBSTITUTION DER IMIDAZOL-2-THIONE 58 3.5.1 METHYLIERUNG 58
3.5.2 UMSETZUNG DER IMIDAZOL-2-THIONE MIT ETHYLCHLORID-DERIVATEN 62
3.5.3 INTRAMOLEKULARE SUBSTITUTION 63 3.5.4 UMSETZUNG DER
IMIDAZOL-2-THIONE MIT ARYLALKYLCHLORIDEN 64 3.5.5 ADDITION AN
PHENYLACETYLEN 68 3.6 VARIATIONSMOEGLICHKEITEN DER AEETYLAMINOGRUPPE VON
5-(2-ACETYL- 71
AMINOPYRIDIN-4-YL)-4-(4-FLUORPHENYL)-2-METHYLSULFANYLIMIDAZOLEN 3.6.1
REDUKTION 72 3.6.2 HYDROLYSE ZUR AMINOGRUPPE 75 3.6.3 SUBSTITUTION DER
AMINOGRUPPE 75 3.7 VARIATIONSMOEGLICHKEITEN DER IMIDAZOL-N-OXIDE 77 3.7.1
UMLAGERUNG ZU IMIDAZOL-2-ONE 77 3.7.2 DARSTELLUNG VON 2-CHLORIMIDAZOLEN
77 3.7.3 REDUKTION 77 3.7.4 DARSTELLUNG VON IMIDAZOL-2-CARBONITRILEN 79
3.7.5 DARSTELLUNG VON 2-BROMIMIDAZOLEN UND UMSETZUNG MIT 79
PHENYLBORONSAEUREN 3.7.6 UMSETZUNG MIT PHENYLISOCYANAT 82 3.7.7 UMSETZUNG
MIT DIMETHYLACETYLENDICARBOXYLAT 83 III 4 BIOLOGISCHE TESTERGEBNISSE UND
IHRE DISKUSSION 86 4.1 BIOLOGISCHE TESTMODELLE 86 4.2 EINFLUSS VON
UNTERSCHIEDLICHEN NL-SUBSTITUENTEN 89 4.2.1 ML3160-UNDML3163-ANALOGA 89
4.2.2 IMIDAZOLTHIONE 93 4.2.3 2-METHYLSULFANYLIMIDAZOLE 96 4.3 EINFLUSS
UNTERSCHIEDLICHER C2-SUBSTITUENTEN 105 4.3.1 2-THIOIMIDAZOL-DERIVATE 105
4.3.2 ANDERE C2-SUBSTITUENTEN 114 4.4 UNTERSCHIEDLICHE KOMBINATIONEN VON
NL-UND C2-SUBSTITUENTEN 118 4.5 EINFLUSS VON UNTERSCHIEDLICHEN
AMINOSUBSTITUENTEN AM PYRIDINRING 121 4.6 HEMMUNG DER CYTOCHROMENZYME
129 5 VERGLEICH VON N-SUBSTITUIERTEN MIT N-UNSUBSTITUIERTEN 136
DERIVATEN 6 ZUSAMMENFASSUNG 147 7 EXPERIMENTELLER TEIL * 153 8
LITERATURVERZEICHNIS 254 9 AUFSTELLUNG DER GETESTETEN VERBINDUNGEN 267
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NL-SUBSTITUIERTE IMIDAZOLDERIVATE ALS INHIBITOREN DER
ZYTOKINFREISETZUNG: SYNTHESE, ANALYTIK UND BIOLOGISCHE TESTUNG
DISSERTATION DER FAKULTAET FUER CHEMIE UND PHARMAZIE DER
EBERHARD-KARLS-UNIVERSITAET TUEBINGEN ' , * " ' - ' ZUR ERLANGUNG DES
GRADES EINES DOKTORS DER NATURWISSENSCHAFTEN 2002 VORGELEGT VON DUNJA
KOTSCHENREUTHER INHALTSVERZEICHNIS 1 EINLEITUNG 1 2 AUFGABENSTELLUNG 15
3 DARSTELLUNG DER ZIELVERBINDUNGEN 18 3.1 MOEGLICHE SYNTHESESTRATEGIEN 18
3.2 SYNTHESE VON NL-SUBSTITUIERTEN 4-(4-FIUORPHENYL)-5-PYRIDIN-4-YL- 23
IMIDAZOL-2-THIONEN ABER NUKLEOPHILE, AROMATISCHE SUBSTITUTION 3.2.1
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3.3 SYNTHESE VON NL-SUBSTITUIERTEN 4-(4-FLUORPHENYL)-5-PYRIDIN-4-YL- 41
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IMIDAZOL-N-OXIDE 41 3.3.2 DARSTELLUNG DER IMIDAZOL-2-THIONE 44 3.4
SYNTHESE VON IMIDAZOLTHION-DERIVATEN 48 3.4.1 DARSTELLUNG VON
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IMIDAZOL-2-THIONEN 3.4.2 DARSTELLUNGSMOEGLICHKEIT VON NL-SUBSTITUIERTEN
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DARSTELLUNGSMOEGLICHKEIT VON NL-SUBSTITUIERTEN 4-METHYL-5-PYRIDIN-4-YL-
51 IMIDAZOL-2-THIONEN 3.4.4 DARSTELLUNG VON NL-SUBSTITUIERTEN
5-(2-ACETYLAMINOPYRIDIN-4-YL)-4-(4- 52 FLUORPHENYL)-IMIDAZOL-2-THIONEN
3.5 SCHWEFELSUBSTITUTION DER IMIDAZOL-2-THIONE 58 3.5.1 METHYLIERUNG 58
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IHRE DISKUSSION 86 4.1 BIOLOGISCHE TESTMODELLE 86 4.2 EINFLUSS VON
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4.2.2 IMIDAZOLTHIONE 93 4.2.3 2-METHYLSULFANYLIMIDAZOLE 96 4.3 EINFLUSS
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129 5 VERGLEICH VON N-SUBSTITUIERTEN MIT N-UNSUBSTITUIERTEN 136
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