Die transgene Aktivierung des Kallikrein-Kinin-Systems schützt vor der linksventrikulären Dysfunktion bei experimenteller diabetischer Kardiomyopathie in Ratten durch Inhibition der intramyokardialen Inflammation und Verminderung von oxidativem Stress:
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2005
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|---|---|
| adam_text | Inhaltsverzeichnis
1. Abkürzungen I
2. Einleitung I
2.1 Diabetische Kardiopathie I
2.1.1 Diabetische Kardiomyopathie 1
2.1.1.1 Metabolische Funktion des diabetischen Ventrikels 2
2.1.2 Ventrikelfunktion 3
2.1.3 Diabetische Neuropathie 4
2.1.4 Vaskulopathie 4
2.1.4.1 Diabetes mellitus und die koronare Herzerkrankung 4
2.1.4.2 Diabetische Mikroangiopathie und endotheliale Dysfunktion 4
2.1.4.3 Intramyokardiale Inflammation -endotheliale Zelladhäsionsmoleküle,
ß2-Integrinc und proinflammtorische Zytokine- 5
2.2 Das Kallikrein-Kinin-System X
2.2.1 Kinine und ihre Rezeptoren 9
2.2.2 Das Plasma Kallikrein 10
2.2.3 Das Gewebe Kallikrein 10
2.2.4 Kinine und ihre Funktion 11
2.3 Zielsetzung der Studie 12
3. Material und Methoden 13
3.1 Versuchsaufbau 13
3.1.1 Versuchstierhaltung 13
3.2 Transgene Genexpression 13
3.3 Induktion eines Diabetes mellitus durch Streptozotocin 14
3.4 Aprotinin-Behandlung 15
3.5 Erfassung hämodynamischer Parameter 16
3.6 Aufarbeitung des Gewebes 17
3.6.1 Anfertigung von Gefrierschnitten 17
3.6.2 Anfertigung von Paraffinschnitten 18
3.7 Immunhistochemische Nachweismethoden 19
3.7.1 Die Avidin-Biotin-Komplex-(ABC-) Methode 20
3.8 Perjodsäure-Schiff-(PAS-) Färbung 22
3.9 Hämatoxillin-Eosin-(fIE-) Färbung 23
3.10 Farbkodierte Digitale Bildanalyse 23
3.11 Quantifizierung des mittleren Kardiomyozyten-Diameters mittels DBA 26
3.12 Mehrfach-Immunfluoreszenz unter Einsatz der Avidin-Biotin-Komplex-(ABC-)
Methode und Konfokale Laser Scanning Mikroskopie 27
3.13 Verwendete Antikörper 29
3.14 Plasma Lipid Peroxid-Bestimmung/TBARS 30
3.l5RNase-Protection-Assay(RPA) 31
3.15.1 Isolierung der RNA 34
3.15.2 Herstellung der komplementären DNA (cDNA) 35
3.15.3 Polymerase-Kettenreaktion (PCR) 35
3.15.4 Ligation von amplifizierter cDNA und Transformation 35
3.15.5 Mini-und Maxi-DNA-Präparation 36
3.15.6 Plasmidlineralisierung 37
3.15.7 Transkription der radioaktiven Sonde 37
3.15.8 Hybridisationsanalyse 38
3.16 Statistische Analyse 38
4. Ergebnisse 40
4.1 Basalwerte 40
4.1.1 Blutzuckerwerte 40
4.1.2 Körpergewicht 41
4.1.3 Herzgewicht 42
4.1.4 Kardiomyozyten-Diameter 42
4.2 Hämodynamik 44
4.2.1 Hämodynamische Parameter bei Wildtyp-Ratten 44
4.2.2 Hämodynamische Parameter bei transgen Kallikrein-exprimierenden Ratten .... 44
4.2.3 Herzfrequenzrate 46
4.3 Immunkompetente Infiltration 47
4.4 Expression von CD54/ICAM-I und CDI06/VCAM-I 51
4.5 Intramyokardiale Zytokin-Expression 54
4.5.1 Expression der M-IßmRNA mittels RNAse Protection Assay (RPA) 57
4.5.2 Konfokale Laser Scanning Mikroskopie an den Zytokinen TNFa und II-Iß 58
4.6 Myokardialer Glykogengehalt 59
4.7 Bestimmung der Plasma Lipid Peroxide (TBARS) 61
4.8 Multivarianz-Analyse der untersuchten Parameter 62
5. Diskussion 64
5.1 Hämodynamische Funktion unter diabetischen Bedingungen und Einfluss
der transgenen Kallikrein-Expression 64
5.2 Die Rolle des Kallikrein-Kinin-Systems bei derdiabetischen Kardiomyopathie 65
5.3 Kein unmittelbarer antidiabetischer Effekt des Kallikrein-Kinin-Systems 65
5.4 Einfluss der transgenen Kallikrein-Expression auf die hämodynamische Funktion ... 65
5.5 Intramyokardiale Inflammation bei der diabetischen Kardiomyopathie und Einfluss
der transgenen Kallikrein-Expression 66
5.6 Endotheliale Dysfunktion und Einfluss
der transgenen Kallikrein-Expression 69
5.7 Extrazelluläre Matrix und Inflammation unter dem Einfluss
der transgenen Kallikrein-Expression 71
5.8 Metabolismus der Kardiomyozyten unter diabetischen Konditionen und
prohibitive Effekte durch die transgene Kallikrein-Expression 72
5.9 Oxidativer Stress und Einfluss der transgenen Kallikrein-Expression 74
5.10 Limitationen der Studie 75
6. Schlussfolgerung 77
7. Zusammenfassung 78
8. Literaturverzeichnis 80
9. Anhang 91
9.1 Danksagung 92
9.2 Lebenslauf 93
9.3 Referenzen 94
|
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Inhaltsverzeichnis
1. Abkürzungen I
2. Einleitung I
2.1 Diabetische Kardiopathie I
2.1.1 Diabetische Kardiomyopathie 1
2.1.1.1 Metabolische Funktion des diabetischen Ventrikels 2
2.1.2 Ventrikelfunktion 3
2.1.3 Diabetische Neuropathie 4
2.1.4 Vaskulopathie 4
2.1.4.1 Diabetes mellitus und die koronare Herzerkrankung 4
2.1.4.2 Diabetische Mikroangiopathie und endotheliale Dysfunktion 4
2.1.4.3 Intramyokardiale Inflammation -endotheliale Zelladhäsionsmoleküle,
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2.2 Das Kallikrein-Kinin-System X
2.2.1 Kinine und ihre Rezeptoren 9
2.2.2 Das Plasma Kallikrein 10
2.2.3 Das Gewebe Kallikrein 10
2.2.4 Kinine und ihre Funktion 11
2.3 Zielsetzung der Studie 12
3. Material und Methoden 13
3.1 Versuchsaufbau 13
3.1.1 Versuchstierhaltung 13
3.2 Transgene Genexpression 13
3.3 Induktion eines Diabetes mellitus durch Streptozotocin 14
3.4 Aprotinin-Behandlung 15
3.5 Erfassung hämodynamischer Parameter 16
3.6 Aufarbeitung des Gewebes 17
3.6.1 Anfertigung von Gefrierschnitten 17
3.6.2 Anfertigung von Paraffinschnitten 18
3.7 Immunhistochemische Nachweismethoden 19
3.7.1 Die Avidin-Biotin-Komplex-(ABC-) Methode 20
3.8 Perjodsäure-Schiff-(PAS-) Färbung 22
3.9 Hämatoxillin-Eosin-(fIE-) Färbung 23
3.10 Farbkodierte Digitale Bildanalyse 23
3.11 Quantifizierung des mittleren Kardiomyozyten-Diameters mittels DBA 26
3.12 Mehrfach-Immunfluoreszenz unter Einsatz der Avidin-Biotin-Komplex-(ABC-)
Methode und Konfokale Laser Scanning Mikroskopie 27
3.13 Verwendete Antikörper 29
3.14 Plasma Lipid Peroxid-Bestimmung/TBARS 30
3.l5RNase-Protection-Assay(RPA) 31
3.15.1 Isolierung der RNA 34
3.15.2 Herstellung der komplementären DNA (cDNA) 35
3.15.3 Polymerase-Kettenreaktion (PCR) 35
3.15.4 Ligation von amplifizierter cDNA und Transformation 35
3.15.5 Mini-und Maxi-DNA-Präparation 36
3.15.6 Plasmidlineralisierung 37
3.15.7 Transkription der radioaktiven Sonde 37
3.15.8 Hybridisationsanalyse 38
3.16 Statistische Analyse 38
4. Ergebnisse 40
4.1 Basalwerte 40
4.1.1 Blutzuckerwerte 40
4.1.2 Körpergewicht 41
4.1.3 Herzgewicht 42
4.1.4 Kardiomyozyten-Diameter 42
4.2 Hämodynamik 44
4.2.1 Hämodynamische Parameter bei Wildtyp-Ratten 44
4.2.2 Hämodynamische Parameter bei transgen Kallikrein-exprimierenden Ratten . 44
4.2.3 Herzfrequenzrate 46
4.3 Immunkompetente Infiltration 47
4.4 Expression von CD54/ICAM-I und CDI06/VCAM-I 51
4.5 Intramyokardiale Zytokin-Expression 54
4.5.1 Expression der M-IßmRNA mittels RNAse Protection Assay (RPA) 57
4.5.2 Konfokale Laser Scanning Mikroskopie an den Zytokinen TNFa und II-Iß 58
4.6 Myokardialer Glykogengehalt 59
4.7 Bestimmung der Plasma Lipid Peroxide (TBARS) 61
4.8 Multivarianz-Analyse der untersuchten Parameter 62
5. Diskussion 64
5.1 Hämodynamische Funktion unter diabetischen Bedingungen und Einfluss
der transgenen Kallikrein-Expression 64
5.2 Die Rolle des Kallikrein-Kinin-Systems bei derdiabetischen Kardiomyopathie 65
5.3 Kein unmittelbarer antidiabetischer Effekt des Kallikrein-Kinin-Systems 65
5.4 Einfluss der transgenen Kallikrein-Expression auf die hämodynamische Funktion . 65
5.5 Intramyokardiale Inflammation bei der diabetischen Kardiomyopathie und Einfluss
der transgenen Kallikrein-Expression 66
5.6 Endotheliale Dysfunktion und Einfluss
der transgenen Kallikrein-Expression 69
5.7 Extrazelluläre Matrix und Inflammation unter dem Einfluss
der transgenen Kallikrein-Expression 71
5.8 Metabolismus der Kardiomyozyten unter diabetischen Konditionen und
prohibitive Effekte durch die transgene Kallikrein-Expression 72
5.9 Oxidativer Stress und Einfluss der transgenen Kallikrein-Expression 74
5.10 Limitationen der Studie 75
6. Schlussfolgerung 77
7. Zusammenfassung 78
8. Literaturverzeichnis 80
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9.1 Danksagung 92
9.2 Lebenslauf 93
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