Phäno- und Genotypisierung zur Abwehr von unerwünschten Arzneimittelwirkungen am Beispiel zweier Antidepressiva:
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2005
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|---|---|
| adam_text | Inhaltsverzeichnis
1. Einleitung und Zielstellung der Arbeit 1
1.1. Arzneimitteltherapie und unerwünschte Arzneimittelwirkungen 1
1.2. Biotransformation 2
1.3. Das Cytochrom-P450-System 2
1.3.1. Funktionen und Vielfalt des CytochromP450 (CYP) 2
1.3.2. Cytochrom P450 2D6 und seine Rolle im Stoffwechsel 3
1.4. Bedeutung von Genotypisierung und Phänotypisierung in der
heutigen Arzneimitteltherapie am Beispiel von CYP2D6 4
1.4.1. Genetische Vielfalt und phänotypische Prägung des CYP2D6 5
1.4.2. Dextromethorphan - als Modellsubstanz zur Phänotypisierung des
Cytochrom P450 2D6 7
1.5. Paroxetin - pharmakologische Eigenschaften des Antidepressivums ...9
1.6. Reboxetin - pharmakologische Eigenschaften des Antidepressivums 10
1.7. Zielstellung der Arbeit 11
2. Material und Methoden 13
2.1. Studiendesign 13
2.1.1. Patientencharakterisierung 13
2.1.2. Einnahme der Antidepressiva 15
2.1.3. Genotypisierung von CYP2D6 16
2.1.4. Phänotypisierung von CYP2D6 mit Dextromethorphan 17
2.1.5. Bestimmungen zur Pharmakokinetik beider Antidepressiva 19
2.2. Nachweismethoden 21
2.2.1. Nachweis von Dextromethorphan (DEX) und seiner Metaboliten
Dextrorphan (DTX), 3-Hydroxymorphinan (3-HM) und
3-Methoxymorphinan (3-MM) im Serum 21
2.2.1.1. Validierung 23
2.2.2. Nachweis der Antidepressiva Reboxetin und Paroxetin im Serum 24
2.3. Berechnung der pharmakokinetischen Parameter beider
Antidepressiva 25
2.4. Statistische Berechnung 25
3. Ergebnisse 26
3.1. CYP2D6 Genotypen des Probandengutes 26
3.2. Zusammenhang zwischen CYP2D6 Genotyp und Serumkonzen¬
trationen bzw. Metabolitenquotienten des Dextromethorphantests
in der Kontrollphase 29
3.2.1. Serumkonzentrationen für DEX und seine Metaboliten 29
3.2.2. Metabolitenquotienten des Dextromethorphanabbaus 30
3.3. Einfluss der Paroxetin-, Reboxetin- oder Placeboeinnahme auf
den Phänotyp (Vergleich der beiden Dextromethorphantests
aus Kontroll- und Behandlungsphase) 33
3.3.1. Auswirkungen auf die Langsammetabolisierer des CYP2D6 33
3.3.2. Auswirkungen auf die Schnell- und Intermediärmetabolisierer
desCYP2D6 35
3.3.2.1. Kontroll-und Behandlungsphase der Paroxetingruppe 35
3.3.2.2. Kontroll- und Behandlungsphase der Reboxetingruppe 36
3.3.2.3. Kontroll-und Behandlungsphase der Placebogruppe 39
3.3.3 Gemeinsamer Vergleich von Paroxetin-, Reboxetin- und
Placebogruppe während Kontroll-und Behandlungsphase 41
3.3.3.1. Serumkonzentrationen 41
3.3.3.2. Metabolitenquotienten 43
3.4. Pharmakokinetik der Antidepressiva Reboxetin und Paroxetin mit
Bezugnahme auf die verschiedenen CYP2D6 Genotypen 45
3.4.1. Prä-Dosis-Spiegel (Cmin) von Paroxetin 46
3.4.2. Prä-Dosis-Spiegel (Cmin) von Reboxetin 48
3.4.3. AUD (9-24h) von Paroxetin 50
3.4.4. AUD (9-24h) von Reboxetin 51
3.4.5. Zusammenhänge zwischen pharmakokinetischen Parametern und
ermitteltem Phänotyp im Vergleich zum bestehenden CYP2D6-
Genotyp 51
3.4.6. Korrelation der pharmakokinetischen Parameter der
Antidepressiva zu den Metabolitenquotienten des DEX- Abbaus
vor und nach der Behandlung 54
3.4.6.1. Paroxetin 54
3.4.6.2. Reboxetin 55
4. Diskussion 56
4.1. Genotypisierung des CYP2D6 56
4.2. Zusammenhang zwischen CYP2D6 Genotyp und
Serumkonzentrationen bzw. Metabolitenquotienten des
Dextromethorphantests in der Kontrollphase 57
4.3. Wechselseitige Auswirkungen einer Einnahme von Paroxetin oder
Reboxetin auf die Aktivität der am Abbau von Dextromethorphan
beteiligten Enzyme und deren Einfluss auf die Pharmakokinetik
beider Antidepressiva 60
4.4. Einfluss des CYP2D6- Genotyps auf die Pharmakokinetik der
Antidepressiva Paroxetin und Reboxetin 62
5. Schlussfolgerung 65
Zusammenfassung 66
Literaturverzeichnis 68
|
| adam_txt |
Inhaltsverzeichnis
1. Einleitung und Zielstellung der Arbeit 1
1.1. Arzneimitteltherapie und unerwünschte Arzneimittelwirkungen 1
1.2. Biotransformation 2
1.3. Das Cytochrom-P450-System 2
1.3.1. Funktionen und Vielfalt des CytochromP450 (CYP) 2
1.3.2. Cytochrom P450 2D6 und seine Rolle im Stoffwechsel 3
1.4. Bedeutung von Genotypisierung und Phänotypisierung in der
heutigen Arzneimitteltherapie am Beispiel von CYP2D6 4
1.4.1. Genetische Vielfalt und phänotypische Prägung des CYP2D6 5
1.4.2. Dextromethorphan - als Modellsubstanz zur Phänotypisierung des
Cytochrom P450 2D6 7
1.5. Paroxetin - pharmakologische Eigenschaften des Antidepressivums .9
1.6. Reboxetin - pharmakologische Eigenschaften des Antidepressivums 10
1.7. Zielstellung der Arbeit 11
2. Material und Methoden 13
2.1. Studiendesign 13
2.1.1. Patientencharakterisierung 13
2.1.2. Einnahme der Antidepressiva 15
2.1.3. Genotypisierung von CYP2D6 16
2.1.4. Phänotypisierung von CYP2D6 mit Dextromethorphan 17
2.1.5. Bestimmungen zur Pharmakokinetik beider Antidepressiva 19
2.2. Nachweismethoden 21
2.2.1. Nachweis von Dextromethorphan (DEX) und seiner Metaboliten
Dextrorphan (DTX), 3-Hydroxymorphinan (3-HM) und
3-Methoxymorphinan (3-MM) im Serum 21
2.2.1.1. Validierung 23
2.2.2. Nachweis der Antidepressiva Reboxetin und Paroxetin im Serum 24
2.3. Berechnung der pharmakokinetischen Parameter beider
Antidepressiva 25
2.4. Statistische Berechnung 25
3. Ergebnisse 26
3.1. CYP2D6 Genotypen des Probandengutes 26
3.2. Zusammenhang zwischen CYP2D6 Genotyp und Serumkonzen¬
trationen bzw. Metabolitenquotienten des Dextromethorphantests
in der Kontrollphase 29
3.2.1. Serumkonzentrationen für DEX und seine Metaboliten 29
3.2.2. Metabolitenquotienten des Dextromethorphanabbaus 30
3.3. Einfluss der Paroxetin-, Reboxetin- oder Placeboeinnahme auf
den Phänotyp (Vergleich der beiden Dextromethorphantests
aus Kontroll- und Behandlungsphase) 33
3.3.1. Auswirkungen auf die Langsammetabolisierer des CYP2D6 33
3.3.2. Auswirkungen auf die Schnell- und Intermediärmetabolisierer
desCYP2D6 35
3.3.2.1. Kontroll-und Behandlungsphase der Paroxetingruppe 35
3.3.2.2. Kontroll- und Behandlungsphase der Reboxetingruppe 36
3.3.2.3. Kontroll-und Behandlungsphase der Placebogruppe 39
3.3.3 Gemeinsamer Vergleich von Paroxetin-, Reboxetin- und
Placebogruppe während Kontroll-und Behandlungsphase 41
3.3.3.1. Serumkonzentrationen 41
3.3.3.2. Metabolitenquotienten 43
3.4. Pharmakokinetik der Antidepressiva Reboxetin und Paroxetin mit
Bezugnahme auf die verschiedenen CYP2D6 Genotypen 45
3.4.1. Prä-Dosis-Spiegel (Cmin) von Paroxetin 46
3.4.2. Prä-Dosis-Spiegel (Cmin) von Reboxetin 48
3.4.3. AUD (9-24h) von Paroxetin 50
3.4.4. AUD (9-24h) von Reboxetin 51
3.4.5. Zusammenhänge zwischen pharmakokinetischen Parametern und
ermitteltem Phänotyp im Vergleich zum bestehenden CYP2D6-
Genotyp 51
3.4.6. Korrelation der pharmakokinetischen Parameter der
Antidepressiva zu den Metabolitenquotienten des DEX- Abbaus
vor und nach der Behandlung 54
3.4.6.1. Paroxetin 54
3.4.6.2. Reboxetin 55
4. Diskussion 56
4.1. Genotypisierung des CYP2D6 56
4.2. Zusammenhang zwischen CYP2D6 Genotyp und
Serumkonzentrationen bzw. Metabolitenquotienten des
Dextromethorphantests in der Kontrollphase 57
4.3. Wechselseitige Auswirkungen einer Einnahme von Paroxetin oder
Reboxetin auf die Aktivität der am Abbau von Dextromethorphan
beteiligten Enzyme und deren Einfluss auf die Pharmakokinetik
beider Antidepressiva 60
4.4. Einfluss des CYP2D6- Genotyps auf die Pharmakokinetik der
Antidepressiva Paroxetin und Reboxetin 62
5. Schlussfolgerung 65
Zusammenfassung 66
Literaturverzeichnis 68 |
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