Holdings: Reduktiver Arzneistoffmetabolismus von N-Hydroxyamidinen, Hydroxylaminen und Hydroxamsäuren

Reduktiver Arzneistoffmetabolismus von N-Hydroxyamidinen, Hydroxylaminen und Hydroxamsäuren:

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Bibliographic Details
Main Author:	Amschler, Juliane 1976- (Author)
Format:	Book
Language:	German
Published:	2004
Subjects:	Hydroxyamidine Arzneimittel Hydroxylaminderivate Hydroxamsäuren Biotransformation Enzymatische Reduktion Hochschulschrift
Online Access:	Inhaltsverzeichnis
Item Description:	Kiel, Univ., Diss., 2004
Physical Description:	IX, 205 S. graph. Darst.

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adam_text	REDUKTIVER ARZNEISTOFFMETABOLISMUS VON TV-HYDROXYAMIDINEN, HYDROXYLAMINEN UND HYDROXAMSAEUREN DISSERTATION ZUR ERLANGUNG DES DOKTORGRADES DER MATHEMATISCH-NATURWISSENSCHAFTLICHEN FAKULTAET DER CHRISTIAN-ALBRECHTS-UNIVERSITAET ZU KIEL VORGELEGT VON JULIANE AMSCHLER KIEL 2004 INHALTSVERZEICHNIS 1 1.1 1.1.1 1.1.2 1.1.2.1 1.1.2.2 1.1.2.3 1.1.2.3.1 1.1.2.3.2 1.1.3 1.2 1.3 2 EINFUEHRUNG BIOTRANSFORMATION DEFINITION UND BEDEUTUNG ENZYME DER BIOTRANSFORMATION ALLGEMEINE UEBERSICHT ARZNEISTOFFMETABOLISMUS IN ERYTHROZYTEN DAS CYTOCHROM P450 ENZYMSYSTEM ALLGEMEINE EIGENSCHAFTEN , DER KATALYTISCHE ZYKLUS BIOTRANSFORMATION STICKSTOFFHALTIGER FUNKTIONELLER GRUPPEN STAND DER VORARBEITEN THEMA UND ZIELSETZUNG ISOLIERUNG UND CHARAKTERISIERUNG DER KOMPONENTEN EINES A^-REDUKTIVEN ENZYMSYSTEMS 1 1 1 4 4 5 8 8 11 12 17 20 22 2.1 EINFUEHRUNG 22 2.1.1 BENZAMIDOXIM-REDUKTASE-SYSTEM 22 2.1.2 NADH-CYTOCHROM B 5 REDUKTASE 25 2.1.3 THEMA UND ZIELSETZUNG 27 2.2 METHODEN 27 2.2.1 ISOLIERUNG DER LOESLICHEN NADH-CYTOCHROM B 5 REDUKTASE AUS HUMANEN ERYTHROZYTEN 27 2.2.1.1 GEWINNUNG DES HUMANEM ERYTHROZYTEN-HAEMOLYSATS 27 2.2.1.2 ISOLIERUNG DER LOESLICHEN NADH-CYTOCHROM B 5 REDUKTASE AUS HUMANEN ERYTHROZYTEN 28 INHALTSVERZEICHNIS 2.2.2 ANALYTISCHE METHODEN ZUR CHARAKTERISIERUNG DER LOESLICHEN NADH-CYTOCHROM B 5 REDUKTASE AUS HUMANEN ERYTHROZYTEN 30 2.2.2.1 PROTEINGEHALTSBESTIMMUNG 30 2.2.2.2 BESTIMMUNG DER ENZYMAKTIVITAET MITTELS REDUKTION VON DICHLORPHENOLINDOPHENOL 30 2.2.2.3 BESTIMMUNG DER ENZYMAKTIVITAET MITTELS REDUKTION VON KALIUMHEXACYANOFERRAT(III) 31 2.2.2.4 UEBERPRUEFUNG DER IDENTITAET UND REINHEIT MITTELS SDS-PAGE 32 2.2.3 ISOLIERUNG DER ENZYMPRAEPARATIONEN AUS SCHWEINELEBERMIKROSOMEN 34 2.2.3.1 GEWINNUNG VON SCHWEINELEBERMIKROSOMEN 34 2.2.3.2 GEWINNUNG DER EINZELNEN KOMPONENTEN DES REKONSTITUIERTEN SYSTEMS AUS SCHWEINLEBERMIKROSOMEN 35 2.2.3.2.1 ISOLIERUNG DER BENZAMIDOXIM-REDUKTASE 35 2.2.3.2.2 ISOLIERUNG DER NADH-CYTOCHROM B 3 REDUKTASE 35 2.2.3.2.3 ISOLIERUNG VON CYTOCHROM B 5 36 2.2.4 CHARAKTERISIERUNG DER ENZYMPRAEPARATIONEN AUS SCHWEINELEBER-MIKROSOMEN 36 2.2.4.1 BESTIMMUNG DES CYTOCHROM P450-GEHALTES 36 2.2.4.2 BESTIMMUNG DES CYTOCHROM B 5 -GEHALTES 36 2.3 ERGEBNISSE UND DISKUSSION 37 2.3.1 ISOLIERUNG DER LOESLICHEN NADH-CYTOCHROM B 5 REDUKTASE AUS HUMANEN ERYTHROZYTEN 3 7 2.3.1.1 GEWINNUNG DES HUMANEN ERYTHROZYTEN-HAEMOLYSATS 37 2.3.1.2 ISOLIERUNG DER LOESLICHEN NADH-CYTOCHROM B 5 REDUKTASE AUS HUMANEN ERYTHROZYTEN 37 2.3.1.2.1 ANIONENAUSTAUSCHCHROMATOGRAPHIE 38 2.3.1.2.2 BIOAFFINITAETSCHROMATOGRAPHIE AN 5 AMP-SEPHAROSE 39 2.3.2 ANALYTISCHE METHODEN ZUR CHARAKTERISIERUNG DER LOESLICHEN NADH-CYTOCHROM B 5 REDUKTASE AUS HUMANEN ERYTHROZYTEN 41 II INHALTSVERZEICHNIS 2.3.2.1 ENZYMAKTIVITAETEN UND PROTEINGEHALT 41 2.3.2.2 UEBERPRUEFUNG DER IDENTITAET UND REINHEIT MITTELS SDS-PAGE 42 2.3.3 ISOLIERUNG DER ENZYMPRAEPARATIONEN AUS SCHWEINELEBERMIKROSOMEN 43 2.4 ZUSAMMENFASSUNG 44 3 REDUKTION VON IV-HYDROXYAMIDINEN (AMTOOXIMEPFT 45 3.1 EINLEITUNG 45 3.1.1 THERAPEUTISCHE BEDEUTUNG DER AMIDOXIME ALS PRODRUGS VONAMIDINEN 45 3.1.2 STAND DER VORARBEITEN 49 3.1.3 THEMA UND ZIELSETZUNG 49 3.2 METHODEN 50 3.2.1 ENZYMPRAEPARATIONEN 50 3.2.2 REDUKTION VON BENZAMIDOXIM ZU BENZAMIDIN 51 3.2.2.1 IN VITRO BIOTRANSFORMATIONSANSAETZE 51 3.2.2.1.1 INKUBATIONSANSAETZE ZUR CHARAKTERISIERUNG 51 3.2.2.1.2 INKUBATIONEN UNTER ZUSATZ VON HUMANEN LEBERMIKROSOMEN 51 3.2.2.1.3 INKUBATIONSANSAETZE ZUR CYTOCHROM BS-ABHAENGIGKEIT 52 3.2.2.2 HPLC-ANALYTIK 52 3.3 ERGEBNISSE 54 3.3. 1 REDUKTION VON BENZAMIDOXIM ZU BENZAMIDIN 54 3.3.1.1 CHARAKTERISIERENDE INKUBATIONEN 54 3.3.1.2 INKUBATIONEN UNTER ZUSATZ VON HUMANEN LEBERMIKROSOMEN 5 5 3.3.1.3 EINFLUSS VON CYTOCHROM BS AUF DIE REDUKTION 5 6 3.4 DISKUSSION 57 3.5 ZUSAMMENFASSUNG 59 III INHALTSVERZEICHNIS 4 REDUKTION VON HYDROXYLAMINEN 61 4.1 EINLEITUNG 61 4.1.1 AROMATISCHE AMINE 61 4.1.1.1 MUTAGENE AROMATISCHE AMINE 61 4.1.1.2 SULFONAMIDE UND IHRE THERAPEUTISCHE BEDEUTUNG 62 4.1.1.3 STAND DER VORARBEITEN 63 4.1.1.4 THEMA UND ZIELSETZUNG 67 4.1.2 ALIPHATISCHE AMINE 70 4.1.2.1 THERAPEUTISCHE BEDEUTUNG DER ALIPHATISCHEN AMINE 70 4.1.2.2 STAND DER VORARBEITEN 70 4.1.2.3 THEMA UND ZIELSETZUNG 72 4.2 METHODEN 73 4.2.1 UNTERSUCHUNGEN ZUR STABILITAET DER AROMATISCHEN AMINE 73 4.2.1.1 EINFLUSS VON ASCORBINSAEURE AUF DIE STABILITAET DER MUTAGENEN AROMATISCHEN AMINE 73 4.2.1.1.1 STABILITAET VON AT-OH-4-AMINOBIPHENYL 73 4.2.1.1.2 STABILITAET VON AR-OH-2-AMINO-3-METHYLIMIDAZO[4,5-F]QUINOLIN 73 4.2.1.2 EINFLUSS VON ASCORBINSAEURE AUF DIE STABILITAET DER P-HYDROXYAMINOBENZOLSULFONE 74 4.2.1.2.1 STABILITAET VON SULFAMETHOXAZOL-HYDROXYLAMIN 74 4.2.1.2.2 STABILITAET VON DAPSON-HYDROXYLAMIN 74 4.2.2 ENZYMPRAEPARATIONEN 75 4.2.3 * REDUKTION DER AROMATISCHEN HYDROXYLAMINE 75 4.2.3.1 REDUKTION DER MUTAGENEN AROMATISCHEN HYDROXYLAMINE 75 4.2.3.1.1 REDUKTION VON AMDH-4-AMINOBIPHENYL ZU 4-AMINOBIPHENYL 75 4.2.3.1.1.1 IN VITRO BIOTRANSFORMATIONSANSAETZE 75 4.2.3.1.1.2 HPLC-ANALYTIK 76 4.2.3.1.2 REDUKTION VON AT-OH-2-AMINO-3-METHYLIMIDAZO[4,5-F\|QUINOLIN ZU 2-AMINO-3-METHYLIMIDAZO[4,5-F]QUINOLIN 77 4.2.3.1.2.1 IN VITRO BIOTRANSFORMATIONSANSAETZE 77 4.2.3.1.2.2 HPLC-ANALYTIK 78 IV INHALTSVERZEICHNIS 4.2.3.2 4.2.3.2.1 4.2.3.2.1.1 4.2.3.2.1.1.1 4.2.3.2.1.1.2 4.2.3.2.1.1.3 4.2.3.2.1.1.4 4.2.3.2.1.2 4.2.3.2.2 4.2.3.2.2.1 4.2.3.2.2.1.1 4.2.3.2.2.1.2 4.2.3.2.2.1.3 4.2.3.2.2.2 4.2.4 4.2.4.1 4.2.4.1.1 4.2.4.1.1.1 4.2.4.1.1.2 4.2.4.1.2 4.2.4.2 4.2.4.2.1 4.2.4.2.1.1 4.2.4.2.1.2 4.2.4.2.1.3 4.2.4.2.2 4.2.4.3 4.2.4.3.1 4.2.4.3.1.1 4.2.4.3.1.2 4.2.4.3.2 REDUKTION DERP-HYDROXYAMINOBENZOLSULFONE REDUKTION VON SULFAMETHOXAZOL-HYDROXYLAMIN ZU SULFAMETHOXAZOL IN VITRO BIOTRANSFORMATIONSANSAETZE INKUBATIONSANSAETZE ZUR CHARAKTERISIERUNG 79 79 79 79 INKUBATIONEN UNTER ZUSATZ VON HUMANEN LEBERMIKROSOMEN 80 INKUBATIONSANSAETZE ZUR CYTOCHROM BJ-ABHAENGIGKEIT 80 KINETIK DER REDUKTION VON SULFAMETHOXAZOL-HYDROXYLAMIN 81 HPLC-ANALYTIK 81 REDUKTION VON DAPSON-HYDROXYLAMIN ZU DAPSON 82 IN VITRO BIOTRANSFORMATIONSANSAETZE 82 INKUBATIONSANSAETZE ZUR CHARAKTERISIERUNG 82 INKUBATIONEN UNTER ZUSATZ VON HUMANEN LEBERMIKROSOMEN 83 INKUBATIONSANSAETZE ZUR CYTOCHROM B 5 -ABHAENGIGKEIT 83 HPLC-ANALYTIK 84 REDUKTION DER ALIPHATISCHEN HYDROXYLAMINE 85 REDUKTION VON N-METHYLHYDROXYLAMIN ZU METHYLAMIN 85 IN VITRO BIOTRANSFORMATIONSANSAETZE 85 INKUBATIONSANSAETZE ZUR CHARAKTERISIERUNG 85 INKUBATIONSANSAETZE ZUR CYTOCHROM B 5 -ABHAENGIGKEIT 86 BESTIMMUNG VON JV-METHYLHYDROXYLAMIN 86 REDUKTION VON METHAMPHETAMIN-HYDROXYLAMIN ZU METHAMPHETAMIN 87 IN VITRO BIOTRANSFORMATIONSANSAETZE 87 INKUBATIONSANSAETZE ZUR CHARAKTERISIERUNG 87 INKUBATIONEN UNTER ZUSATZ VON HUMANEN LEBERMIKROSOMEN 88 INKUBATIONSANSAETZE ZUR CYTOCHROM B S -ABHAENGIGKEIT 88 HPLC-ANALYTIK 88 REDUKTION VON AMPHETAMIN-HYDROXYLAMIN ZU AMPHETAMIN 90 IN VITRO BIOTRANSFORMATIONSANSAETZE 90 INKUBATIONSANSAETZE ZUR CHARAKTERISIERUNG 90 INKUBATIONSANSAETZE ZUR CYTOCHROM B 5 -ABHAENGIGKEIT 90 HPLC-ANALYTIK 91 V INHALTSVERZEICHNIS 4.3 4.3.1 4.3.2 4.3.3 4.3.3.1 4.3.3.1.1 4.3.3.1.2 4.3.3.2 4.3.3.2.1 4.3.3.2.1.1 4.3.3.2.1.2 4.3.3.2.1.3 4.3.3.2.1.4 4.3.3.2.2 4.3.3.2.2.1 4.3.3.2.2.2 4.3.3.2.2.3 4.3.4 4.3.4.1 4.3.4.1.1 4.3.4.1.1.1 4.3.4.1.1.2 4.3.4.2 4.3.4.2.1 4.3.4.2.2 4.3.4.2.3 4.3.4.3 4.3.4.3.1 4.3.4.3.2 4.4 ERGEBNISSE STABILITAET DER AROMATISCHEN HYDROXYLAMINE ENZYMPRAEPARATIONEN REDUKTION DER AROMATISCHEN HYDROXYLAMINE REDUKTION DER MUTAGENEN AROMATISCHEN AMINE REDUKTION VON AF-OH-4-AMINOBIPHENYL ZU 4-AMINOBIPHENYL REDUKTION VON AF-OH-2-AMINO-3-METHYLIMIDAZO[4,5-FJQUINOLIN ZU2-AMINO-3-METHYLIMIDAZO[4,5-F]QUINOLIN REDUKTION DER P-HYDROXYAMINOBENZOLSULFONE REDUKTION VON SULFAMETHOXAZOL-HYDROXYLAMIN ZU SULFAMETHOXAZOL CHARAKTERISIERENDE INKUBATIONEN 92 92 95 95 95 95 97 99 99 99 INKUBATIONEN UNTER ZUSATZ VON HUMANEN LEBERMIKROSOMEN 100 EINFLUSS VON CYTOCHROM B 5 AUF DIE REDUKTION 101 KINETIK DER REDUKTION VON SULFAMETHOXAZOL-HYDROXYLAMIN 102 REDUKTION VON DAPSON-HYDROXYLAMIN ZU DAPSON 103 CHARAKTERISIERENDE INKUBATIONEN 103 INKUBATIONEN UNTER ZUSATZ VON HUMANEN LEBERMIKROSOMEN 104 EINFLUSS VON CYTOCHROM BS AUF DIE REDUKTION 105 REDUKTION DER ALIPHATISCHEN HYDROXYLAMINE 106 REDUKTION VON /V-METHYLHYDROXYLAMIN ZU METHYLAMIN 106 IN VITRO BIOTRANSFORMATIONANSAETZE 106 INKUBATIONSANSAETZE ZUR CHARAKTERISIERUNG 106 EINFLUSS VON CYTOCHROM B 5 AUF DIE REDUKTION 107 REDUKTION VON METHAMPHETAMIN-HYDROXYLAMIN ZU METHAMPHETAMIN 10 8 CHARAKTERISIERENDE INKUBATIONEN 108 INKUBATIONEN UNTER ZUSATZ VON HUMANEN LEBERMIKROSOMEN 109 EINFLUSS VON CYTOCHROM BS AUF DIE REDUKTION 110 REDUKTION VON AMPHETAMIN-HYDROXYLAMIN ZU AMPHETAMIN 111 CHARAKTERISIERENDE INKUBATIONEN 111 EINFLUSS VON CYTOCHROM B 5 AUF DIE REDUKTION 112 DISKUSSION 113 VI INHALTSVERZEICHNIS 4.4.1 REDUKTION DER AROMATISCHEN HYDROXYLAMINE 113 4.4.1.1 REDUKTION DER MUTAGENEN AROMATISCHEN HYDROXYLAMINE 113 4.4.1.2 REDUKTION DER P-HYDROXYAMINOBENZOLSULFONE 115 4.4.2 REDUKTION DER ALIPHATISCHEN HYDROXYLAMINE 117 4.5 ZUSAMMENFASSUNG 120 5 REDUKTION VON HYDROXAMSAEUREN 122 5.1 EINLEITUNG 122 5.1.1 ARZNEI- UND WIRKSTOFFE MIT HYDROXAMSAEUREFUNKTION 122 5.1.2 STUDIEN ZUM METABOLISMUS DER HYDROXAMSAEUREFUNKTION 127 5.1.3 THEMA UND ZIELSETZUNG 131 5.2 METHODEN 132 5.2.1 GEWINNUNG DER ENZYMQUELLEN 132 5.2.1.1 CYTOSOL UND MIKROSOMEN AUS HUMANEN LEBERN UND SCHWEINELEBERN 132 5.2.1.2 MIKROSOMEN AUS HUMANEN NIEREN UND SCHWEINENIEREN 133 5.2.1.3 HUMANE LEBERMITOCHONDRIEN UND SCHWEINELEBERMITOCHONDRIEN 133 5.2.1.4 HUMANE NIERENMITOCHONDRIEN UND SCHWEINENIERENMITOCHONDRIEN 134 5.2.1.5 ISOLIERUNG VON CYTOCHROM BS, NADH-CYTOCHROM B 5 REDUKTASE UND DER BENZAMIDOXIM-REDUKTASE 134 5.2.2 CHARAKTERISIERUNG DER ENZYMQUELLEN 134 5.2.3 METABOLISMUS DER HYDROXAMSAEURE S0012923 135 5.2.3.1 IN VITRO BIOTRANSFORMATIONSANSAETZE UNTER AEROBEN UND ANAEROBEN INKUBATIONSBEDINGUNGEN 135 5.2.3.1.1 MIKROSOMALE, MITOCHONDRIALE UND CYTOSOLISCHE ENZYMPRAEPARATIONEN 135 5.2.3.1.2 MIKROSOMALES REKONSTITUIERTES ENZYMSYSTEM (SCHWEIN) 136 5.2.3.2 HPLC-ANALYTIK 136 VII INHALTSVERZEICHNIS 5.2.4 METABOLISMUS DER BENZHYDROXAMSAEURE 137 5.2.4.1 STABILITAETSPRUEFUNG DER BENZHYDROXAMSAEURE 13 7 5.2.4.2 IN VITRO BIOTRANSFORMATIONSANSAETZE UNTER AEROBEN UND ANAEROBEN INKUBATIONSBEDINGUNGEN 138 5.2.4.2.1 OPTIMIERUNG DER INKUBATIONSBEDINGUNGEN FUER MIKROSOMALE, MITOCHONDRIALE UND CYTOSOLISCHE ENZYMPRAEPARATIONEN 138 5.2.4.2.1.1 REDUKTION DER BENZHYDROXAMSAEURE IN ABHAENGIGKEIT VON DER PROTEINKONZENTRATION 138 5.2.4.2.1.2 REDUKTION DER BENZHYDROXAMSAEURE IN ABHAENGIGKEIT VON DER COSUBSTRATKONZENTRATION 13 9 5.2.4.2.1:3 REDUKTION DER BENZHYDROXAMSAEURE IN ABHAENGIGKEIT VON DER ZEIT 139 5.2.4.2.1.4 REDUKTION DER BENZHYDROXAMSAEURE IN ABHAENGIGKEIT VOM PH- WERT UND PUFFERMEDIUM 139 5.2.4.2.1.5 REDUKTION DER BENZHYDROXAMSAEURE IN ABHAENGIGKEIT VON DER SUBSTRATKONZENTRATION 13 9 5.2.4.2.2 MIKROSOMALE, MITOCHONDRIALE UND CYTOSOLISCHE ENZYMPRAEPARATIONEN UNTER OPTIMIERTEN INKUBATIONSBEDINGUNGEN 140 5.2.4.2.3 REKONSTITUIERTES SYSTEM 140 5.2.4.3 HPLC-ANALYTIK 141 5.3 ERGEBNISSE 142 5.3.1 GEWINNUNG UND CHARAKTERISIERUNG DER ENZYMQUELLEN 142 5.3.2 METABOLISMUS DER HYDROXAMSAEURE S0012923 144 5.3.2.1 CHARAKTERISIERUNG DES METABOLISMUS DER HYDROXAMSAEURE S0012923 144 5.3.3 METABOLISMUS DER BENZHYDROXAMSAEURE 147 5.3.3.1 STABILITAETSPRUEFUNG DER BENZHYDROXAMSAEURE 147 5.3.3.2 KINETIK DER REDUKTION VON BENZHYDROXAMSAEURE 147 5.3.3.3 CHARAKTERISIERUNG DES METABOLISMUS DER BENZHYDROXAMSAEURE DURCH MIKROSOMALE, MITOCHONDRIALE UND CYTOSOLISCHE ENZYMPRAEPARATIONEN 153 5.3.3.4 INKUBATIONEN MIT DEM REKONSTITUIERTEN SYSTEM 158 5.4 DISKUSSION 159 VIII INHALTSVERZEICHNIS 5.5 ZUSAMMENFASSUNG 163 6 ZUSAMMENFASSUNG DER ARBEIT 165 7 ANHANG UEBER VERWENDETE MATERIALIEN UND GERAETE 170 7.1 SUBSTANZEN UND SONSTIGE MATERIALIEN 170 7.2 GERAETE 172 8 LITERATURVERZEICHNIS 174 IX
adam_txt	REDUKTIVER ARZNEISTOFFMETABOLISMUS VON TV-HYDROXYAMIDINEN, HYDROXYLAMINEN UND HYDROXAMSAEUREN DISSERTATION ZUR ERLANGUNG DES DOKTORGRADES DER MATHEMATISCH-NATURWISSENSCHAFTLICHEN FAKULTAET DER CHRISTIAN-ALBRECHTS-UNIVERSITAET ZU KIEL VORGELEGT VON JULIANE AMSCHLER KIEL 2004 INHALTSVERZEICHNIS 1 1.1 1.1.1 1.1.2 1.1.2.1 1.1.2.2 1.1.2.3 1.1.2.3.1 1.1.2.3.2 1.1.3 1.2 1.3 2 EINFUEHRUNG BIOTRANSFORMATION DEFINITION UND BEDEUTUNG ENZYME DER BIOTRANSFORMATION ALLGEMEINE UEBERSICHT ARZNEISTOFFMETABOLISMUS IN ERYTHROZYTEN DAS CYTOCHROM P450 ENZYMSYSTEM ALLGEMEINE EIGENSCHAFTEN , DER KATALYTISCHE ZYKLUS BIOTRANSFORMATION STICKSTOFFHALTIGER FUNKTIONELLER GRUPPEN STAND DER VORARBEITEN THEMA UND ZIELSETZUNG ISOLIERUNG UND CHARAKTERISIERUNG DER KOMPONENTEN EINES A^-REDUKTIVEN ENZYMSYSTEMS 1 1 1 4 4 5 8 8 11 12 17 20 22 2.1 EINFUEHRUNG 22 2.1.1 BENZAMIDOXIM-REDUKTASE-SYSTEM 22 2.1.2 NADH-CYTOCHROM B 5 REDUKTASE 25 2.1.3 THEMA UND ZIELSETZUNG 27 2.2 METHODEN 27 2.2.1 ISOLIERUNG DER LOESLICHEN NADH-CYTOCHROM B 5 REDUKTASE AUS HUMANEN ERYTHROZYTEN 27 2.2.1.1 GEWINNUNG DES HUMANEM ERYTHROZYTEN-HAEMOLYSATS 27 2.2.1.2 ISOLIERUNG DER LOESLICHEN NADH-CYTOCHROM B 5 REDUKTASE AUS HUMANEN ERYTHROZYTEN 28 INHALTSVERZEICHNIS 2.2.2 ANALYTISCHE METHODEN ZUR CHARAKTERISIERUNG DER LOESLICHEN NADH-CYTOCHROM B 5 REDUKTASE AUS HUMANEN ERYTHROZYTEN 30 2.2.2.1 PROTEINGEHALTSBESTIMMUNG 30 2.2.2.2 BESTIMMUNG DER ENZYMAKTIVITAET MITTELS REDUKTION VON DICHLORPHENOLINDOPHENOL 30 2.2.2.3 BESTIMMUNG DER ENZYMAKTIVITAET MITTELS REDUKTION VON KALIUMHEXACYANOFERRAT(III) 31 2.2.2.4 UEBERPRUEFUNG DER IDENTITAET UND REINHEIT MITTELS SDS-PAGE 32 2.2.3 ISOLIERUNG DER ENZYMPRAEPARATIONEN AUS SCHWEINELEBERMIKROSOMEN 34 2.2.3.1 GEWINNUNG VON SCHWEINELEBERMIKROSOMEN 34 2.2.3.2 GEWINNUNG DER EINZELNEN KOMPONENTEN DES REKONSTITUIERTEN SYSTEMS AUS SCHWEINLEBERMIKROSOMEN 35 2.2.3.2.1 ISOLIERUNG DER BENZAMIDOXIM-REDUKTASE 35 2.2.3.2.2 ISOLIERUNG DER NADH-CYTOCHROM B 3 REDUKTASE 35 2.2.3.2.3 ISOLIERUNG VON CYTOCHROM B 5 36 2.2.4 CHARAKTERISIERUNG DER ENZYMPRAEPARATIONEN AUS SCHWEINELEBER-MIKROSOMEN 36 2.2.4.1 BESTIMMUNG DES CYTOCHROM P450-GEHALTES 36 2.2.4.2 BESTIMMUNG DES CYTOCHROM B 5 -GEHALTES 36 2.3 ERGEBNISSE UND DISKUSSION 37 2.3.1 ISOLIERUNG DER LOESLICHEN NADH-CYTOCHROM B 5 REDUKTASE AUS HUMANEN ERYTHROZYTEN 3 7 2.3.1.1 GEWINNUNG DES HUMANEN ERYTHROZYTEN-HAEMOLYSATS 37 2.3.1.2 ISOLIERUNG DER LOESLICHEN NADH-CYTOCHROM B 5 REDUKTASE AUS HUMANEN ERYTHROZYTEN 37 2.3.1.2.1 ANIONENAUSTAUSCHCHROMATOGRAPHIE 38 2.3.1.2.2 BIOAFFINITAETSCHROMATOGRAPHIE AN 5'AMP-SEPHAROSE 39 2.3.2 ANALYTISCHE METHODEN ZUR CHARAKTERISIERUNG DER LOESLICHEN NADH-CYTOCHROM B 5 REDUKTASE AUS HUMANEN ERYTHROZYTEN 41 II INHALTSVERZEICHNIS 2.3.2.1 ENZYMAKTIVITAETEN UND PROTEINGEHALT 41 2.3.2.2 UEBERPRUEFUNG DER IDENTITAET UND REINHEIT MITTELS SDS-PAGE 42 2.3.3 ISOLIERUNG DER ENZYMPRAEPARATIONEN AUS SCHWEINELEBERMIKROSOMEN 43 2.4 ZUSAMMENFASSUNG 44 3 REDUKTION VON IV-HYDROXYAMIDINEN (AMTOOXIMEPFT 45 3.1 EINLEITUNG 45 3.1.1 THERAPEUTISCHE BEDEUTUNG DER AMIDOXIME ALS PRODRUGS VONAMIDINEN 45 3.1.2 STAND DER VORARBEITEN 49 3.1.3 THEMA UND ZIELSETZUNG 49 3.2 METHODEN 50 3.2.1 ENZYMPRAEPARATIONEN 50 3.2.2 REDUKTION VON BENZAMIDOXIM ZU BENZAMIDIN 51 3.2.2.1 IN VITRO BIOTRANSFORMATIONSANSAETZE 51 3.2.2.1.1 INKUBATIONSANSAETZE ZUR CHARAKTERISIERUNG 51 3.2.2.1.2 INKUBATIONEN UNTER ZUSATZ VON HUMANEN LEBERMIKROSOMEN 51 3.2.2.1.3 INKUBATIONSANSAETZE ZUR CYTOCHROM BS-ABHAENGIGKEIT 52 3.2.2.2 HPLC-ANALYTIK 52 3.3 ERGEBNISSE 54 3.3. 1 REDUKTION VON BENZAMIDOXIM ZU BENZAMIDIN 54 3.3.1.1 CHARAKTERISIERENDE INKUBATIONEN 54 3.3.1.2 INKUBATIONEN UNTER ZUSATZ VON HUMANEN LEBERMIKROSOMEN 5 5 3.3.1.3 EINFLUSS VON CYTOCHROM BS AUF DIE REDUKTION 5 6 3.4 DISKUSSION 57 3.5 ZUSAMMENFASSUNG 59 III INHALTSVERZEICHNIS 4 REDUKTION VON HYDROXYLAMINEN 61 4.1 EINLEITUNG 61 4.1.1 AROMATISCHE AMINE 61 4.1.1.1 MUTAGENE AROMATISCHE AMINE 61 4.1.1.2 SULFONAMIDE UND IHRE THERAPEUTISCHE BEDEUTUNG 62 4.1.1.3 STAND DER VORARBEITEN 63 4.1.1.4 THEMA UND ZIELSETZUNG 67 4.1.2 ALIPHATISCHE AMINE 70 4.1.2.1 THERAPEUTISCHE BEDEUTUNG DER ALIPHATISCHEN AMINE 70 4.1.2.2 STAND DER VORARBEITEN 70 4.1.2.3 THEMA UND ZIELSETZUNG 72 4.2 METHODEN 73 4.2.1 UNTERSUCHUNGEN ZUR STABILITAET DER AROMATISCHEN AMINE 73 4.2.1.1 EINFLUSS VON ASCORBINSAEURE AUF DIE STABILITAET DER MUTAGENEN AROMATISCHEN AMINE 73 4.2.1.1.1 STABILITAET VON AT-OH-4-AMINOBIPHENYL 73 4.2.1.1.2 STABILITAET VON AR-OH-2-AMINO-3-METHYLIMIDAZO[4,5-F]QUINOLIN 73 4.2.1.2 EINFLUSS VON ASCORBINSAEURE AUF DIE STABILITAET DER P-HYDROXYAMINOBENZOLSULFONE 74 4.2.1.2.1 STABILITAET VON SULFAMETHOXAZOL-HYDROXYLAMIN 74 4.2.1.2.2 STABILITAET VON DAPSON-HYDROXYLAMIN 74 4.2.2 ENZYMPRAEPARATIONEN 75 4.2.3 * REDUKTION DER AROMATISCHEN HYDROXYLAMINE 75 4.2.3.1 REDUKTION DER MUTAGENEN AROMATISCHEN HYDROXYLAMINE 75 4.2.3.1.1 REDUKTION VON AMDH-4-AMINOBIPHENYL ZU 4-AMINOBIPHENYL 75 4.2.3.1.1.1 IN VITRO BIOTRANSFORMATIONSANSAETZE 75 4.2.3.1.1.2 HPLC-ANALYTIK 76 4.2.3.1.2 REDUKTION VON AT-OH-2-AMINO-3-METHYLIMIDAZO[4,5-F\|QUINOLIN ZU 2-AMINO-3-METHYLIMIDAZO[4,5-F]QUINOLIN 77 4.2.3.1.2.1 IN VITRO BIOTRANSFORMATIONSANSAETZE 77 4.2.3.1.2.2 HPLC-ANALYTIK 78 IV INHALTSVERZEICHNIS 4.2.3.2 4.2.3.2.1 4.2.3.2.1.1 4.2.3.2.1.1.1 4.2.3.2.1.1.2 4.2.3.2.1.1.3 4.2.3.2.1.1.4 4.2.3.2.1.2 4.2.3.2.2 4.2.3.2.2.1 4.2.3.2.2.1.1 4.2.3.2.2.1.2 4.2.3.2.2.1.3 4.2.3.2.2.2 4.2.4 4.2.4.1 4.2.4.1.1 4.2.4.1.1.1 4.2.4.1.1.2 4.2.4.1.2 4.2.4.2 4.2.4.2.1 4.2.4.2.1.1 4.2.4.2.1.2 4.2.4.2.1.3 ' 4.2.4.2.2 4.2.4.3 4.2.4.3.1 4.2.4.3.1.1 4.2.4.3.1.2 4.2.4.3.2 REDUKTION DERP-HYDROXYAMINOBENZOLSULFONE REDUKTION VON SULFAMETHOXAZOL-HYDROXYLAMIN ZU SULFAMETHOXAZOL IN VITRO BIOTRANSFORMATIONSANSAETZE INKUBATIONSANSAETZE ZUR CHARAKTERISIERUNG 79 79 79 79 INKUBATIONEN UNTER ZUSATZ VON HUMANEN LEBERMIKROSOMEN 80 INKUBATIONSANSAETZE ZUR CYTOCHROM BJ-ABHAENGIGKEIT 80 KINETIK DER REDUKTION VON SULFAMETHOXAZOL-HYDROXYLAMIN 81 HPLC-ANALYTIK 81 REDUKTION VON DAPSON-HYDROXYLAMIN ZU DAPSON 82 IN VITRO BIOTRANSFORMATIONSANSAETZE 82 INKUBATIONSANSAETZE ZUR CHARAKTERISIERUNG 82 INKUBATIONEN UNTER ZUSATZ VON HUMANEN LEBERMIKROSOMEN 83 INKUBATIONSANSAETZE ZUR CYTOCHROM B 5 -ABHAENGIGKEIT 83 HPLC-ANALYTIK 84 REDUKTION DER ALIPHATISCHEN HYDROXYLAMINE 85 REDUKTION VON N-METHYLHYDROXYLAMIN ZU METHYLAMIN 85 IN VITRO BIOTRANSFORMATIONSANSAETZE 85 INKUBATIONSANSAETZE ZUR CHARAKTERISIERUNG 85 INKUBATIONSANSAETZE ZUR CYTOCHROM B 5 -ABHAENGIGKEIT 86 BESTIMMUNG VON JV-METHYLHYDROXYLAMIN 86 REDUKTION VON METHAMPHETAMIN-HYDROXYLAMIN ZU METHAMPHETAMIN 87 IN VITRO BIOTRANSFORMATIONSANSAETZE 87 INKUBATIONSANSAETZE ZUR CHARAKTERISIERUNG 87 INKUBATIONEN UNTER ZUSATZ VON HUMANEN LEBERMIKROSOMEN 88 INKUBATIONSANSAETZE ZUR CYTOCHROM B S -ABHAENGIGKEIT 88 HPLC-ANALYTIK 88 REDUKTION VON AMPHETAMIN-HYDROXYLAMIN ZU AMPHETAMIN 90 IN VITRO BIOTRANSFORMATIONSANSAETZE 90 INKUBATIONSANSAETZE ZUR CHARAKTERISIERUNG 90 INKUBATIONSANSAETZE ZUR CYTOCHROM B 5 -ABHAENGIGKEIT 90 HPLC-ANALYTIK 91 V INHALTSVERZEICHNIS 4.3 4.3.1 4.3.2 4.3.3 4.3.3.1 4.3.3.1.1 4.3.3.1.2 4.3.3.2 4.3.3.2.1 4.3.3.2.1.1 4.3.3.2.1.2 4.3.3.2.1.3 4.3.3.2.1.4 4.3.3.2.2 4.3.3.2.2.1 4.3.3.2.2.2 4.3.3.2.2.3 4.3.4 4.3.4.1 4.3.4.1.1 4.3.4.1.1.1 4.3.4.1.1.2 4.3.4.2 4.3.4.2.1 4.3.4.2.2 4.3.4.2.3 4.3.4.3 4.3.4.3.1 4.3.4.3.2 4.4 ERGEBNISSE STABILITAET DER AROMATISCHEN HYDROXYLAMINE ENZYMPRAEPARATIONEN REDUKTION DER AROMATISCHEN HYDROXYLAMINE REDUKTION DER MUTAGENEN AROMATISCHEN AMINE REDUKTION VON AF-OH-4-AMINOBIPHENYL ZU 4-AMINOBIPHENYL REDUKTION VON AF-OH-2-AMINO-3-METHYLIMIDAZO[4,5-FJQUINOLIN ZU2-AMINO-3-METHYLIMIDAZO[4,5-F]QUINOLIN REDUKTION DER P-HYDROXYAMINOBENZOLSULFONE REDUKTION VON SULFAMETHOXAZOL-HYDROXYLAMIN ZU SULFAMETHOXAZOL CHARAKTERISIERENDE INKUBATIONEN 92 92 95 95 95 95 97 99 99 99 INKUBATIONEN UNTER ZUSATZ VON HUMANEN LEBERMIKROSOMEN 100 EINFLUSS VON CYTOCHROM B 5 AUF DIE REDUKTION 101 KINETIK DER REDUKTION VON SULFAMETHOXAZOL-HYDROXYLAMIN 102 REDUKTION VON DAPSON-HYDROXYLAMIN ZU DAPSON 103 CHARAKTERISIERENDE INKUBATIONEN 103 INKUBATIONEN UNTER ZUSATZ VON HUMANEN LEBERMIKROSOMEN 104 EINFLUSS VON CYTOCHROM BS AUF DIE REDUKTION 105 REDUKTION DER ALIPHATISCHEN HYDROXYLAMINE 106 REDUKTION VON /V-METHYLHYDROXYLAMIN ZU METHYLAMIN 106 IN VITRO BIOTRANSFORMATIONANSAETZE 106 INKUBATIONSANSAETZE ZUR CHARAKTERISIERUNG 106 EINFLUSS VON CYTOCHROM B 5 AUF DIE REDUKTION 107 REDUKTION VON METHAMPHETAMIN-HYDROXYLAMIN ZU METHAMPHETAMIN 10 8 CHARAKTERISIERENDE INKUBATIONEN 108 INKUBATIONEN UNTER ZUSATZ VON HUMANEN LEBERMIKROSOMEN 109 EINFLUSS VON CYTOCHROM BS AUF DIE REDUKTION 110 REDUKTION VON AMPHETAMIN-HYDROXYLAMIN ZU AMPHETAMIN 111 CHARAKTERISIERENDE INKUBATIONEN 111 EINFLUSS VON CYTOCHROM B 5 AUF DIE REDUKTION 112 DISKUSSION 113 VI INHALTSVERZEICHNIS 4.4.1 REDUKTION DER AROMATISCHEN HYDROXYLAMINE 113 4.4.1.1 REDUKTION DER MUTAGENEN AROMATISCHEN HYDROXYLAMINE 113 4.4.1.2 REDUKTION DER P-HYDROXYAMINOBENZOLSULFONE 115 4.4.2 REDUKTION DER ALIPHATISCHEN HYDROXYLAMINE 117 4.5 ZUSAMMENFASSUNG 120 5 REDUKTION VON HYDROXAMSAEUREN 122 5.1 EINLEITUNG 122 5.1.1 ARZNEI- UND WIRKSTOFFE MIT HYDROXAMSAEUREFUNKTION 122 5.1.2 STUDIEN ZUM METABOLISMUS DER HYDROXAMSAEUREFUNKTION 127 5.1.3 THEMA UND ZIELSETZUNG 131 5.2 METHODEN 132 5.2.1 GEWINNUNG DER ENZYMQUELLEN 132 5.2.1.1 CYTOSOL UND MIKROSOMEN AUS HUMANEN LEBERN UND SCHWEINELEBERN 132 5.2.1.2 MIKROSOMEN AUS HUMANEN NIEREN UND SCHWEINENIEREN 133 5.2.1.3 HUMANE LEBERMITOCHONDRIEN UND SCHWEINELEBERMITOCHONDRIEN 133 5.2.1.4 HUMANE NIERENMITOCHONDRIEN UND SCHWEINENIERENMITOCHONDRIEN 134 5.2.1.5 ISOLIERUNG VON CYTOCHROM BS, NADH-CYTOCHROM B 5 REDUKTASE UND DER BENZAMIDOXIM-REDUKTASE 134 5.2.2 CHARAKTERISIERUNG DER ENZYMQUELLEN 134 5.2.3 METABOLISMUS DER HYDROXAMSAEURE S0012923 135 5.2.3.1 IN VITRO BIOTRANSFORMATIONSANSAETZE UNTER AEROBEN UND ANAEROBEN INKUBATIONSBEDINGUNGEN 135 5.2.3.1.1 MIKROSOMALE, MITOCHONDRIALE UND CYTOSOLISCHE ENZYMPRAEPARATIONEN 135 5.2.3.1.2 MIKROSOMALES REKONSTITUIERTES ENZYMSYSTEM (SCHWEIN) 136 5.2.3.2 HPLC-ANALYTIK 136 VII INHALTSVERZEICHNIS 5.2.4 METABOLISMUS DER BENZHYDROXAMSAEURE 137 5.2.4.1 STABILITAETSPRUEFUNG DER BENZHYDROXAMSAEURE 13 7 5.2.4.2 IN VITRO BIOTRANSFORMATIONSANSAETZE UNTER AEROBEN UND ANAEROBEN INKUBATIONSBEDINGUNGEN 138 5.2.4.2.1 OPTIMIERUNG DER INKUBATIONSBEDINGUNGEN FUER MIKROSOMALE, MITOCHONDRIALE UND CYTOSOLISCHE ENZYMPRAEPARATIONEN 138 5.2.4.2.1.1 REDUKTION DER BENZHYDROXAMSAEURE IN ABHAENGIGKEIT VON DER PROTEINKONZENTRATION 138 5.2.4.2.1.2 REDUKTION DER BENZHYDROXAMSAEURE IN ABHAENGIGKEIT VON DER COSUBSTRATKONZENTRATION 13 9 5.2.4.2.1:3 REDUKTION DER BENZHYDROXAMSAEURE IN ABHAENGIGKEIT VON DER ZEIT 139 5.2.4.2.1.4 REDUKTION DER BENZHYDROXAMSAEURE IN ABHAENGIGKEIT VOM PH- WERT UND PUFFERMEDIUM 139 5.2.4.2.1.5 REDUKTION DER BENZHYDROXAMSAEURE IN ABHAENGIGKEIT VON DER SUBSTRATKONZENTRATION 13 9 5.2.4.2.2 MIKROSOMALE, MITOCHONDRIALE UND CYTOSOLISCHE ENZYMPRAEPARATIONEN UNTER OPTIMIERTEN INKUBATIONSBEDINGUNGEN 140 5.2.4.2.3 REKONSTITUIERTES SYSTEM 140 5.2.4.3 HPLC-ANALYTIK 141 5.3 ERGEBNISSE 142 5.3.1 GEWINNUNG UND CHARAKTERISIERUNG DER ENZYMQUELLEN 142 5.3.2 METABOLISMUS DER HYDROXAMSAEURE S0012923 144 5.3.2.1 CHARAKTERISIERUNG DES METABOLISMUS DER HYDROXAMSAEURE S0012923 144 5.3.3 METABOLISMUS DER BENZHYDROXAMSAEURE 147 5.3.3.1 STABILITAETSPRUEFUNG DER BENZHYDROXAMSAEURE 147 5.3.3.2 KINETIK DER REDUKTION VON BENZHYDROXAMSAEURE 147 5.3.3.3 CHARAKTERISIERUNG DES METABOLISMUS DER BENZHYDROXAMSAEURE DURCH MIKROSOMALE, MITOCHONDRIALE UND CYTOSOLISCHE ENZYMPRAEPARATIONEN 153 5.3.3.4 INKUBATIONEN MIT DEM REKONSTITUIERTEN SYSTEM 158 5.4 DISKUSSION 159 VIII INHALTSVERZEICHNIS 5.5 ZUSAMMENFASSUNG 163 6 ZUSAMMENFASSUNG DER ARBEIT 165 7 ANHANG UEBER VERWENDETE MATERIALIEN UND GERAETE 170 7.1 SUBSTANZEN UND SONSTIGE MATERIALIEN 170 7.2 GERAETE 172 8 LITERATURVERZEICHNIS 174 IX
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