Reduktiver Arzneistoffmetabolismus von N-Hydroxyamidinen, Hydroxylaminen und Hydroxamsäuren:
Gespeichert in:
| 1. Verfasser: | |
|---|---|
| Format: | Buch |
| Sprache: | German |
| Veröffentlicht: |
2004
|
| Schlagworte: | |
| Online-Zugang: | Inhaltsverzeichnis |
| Beschreibung: | Kiel, Univ., Diss., 2004 |
| Beschreibung: | IX, 205 S. graph. Darst. |
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| adam_text | REDUKTIVER ARZNEISTOFFMETABOLISMUS VON TV-HYDROXYAMIDINEN,
HYDROXYLAMINEN UND HYDROXAMSAEUREN DISSERTATION ZUR ERLANGUNG DES
DOKTORGRADES DER MATHEMATISCH-NATURWISSENSCHAFTLICHEN FAKULTAET DER
CHRISTIAN-ALBRECHTS-UNIVERSITAET ZU KIEL VORGELEGT VON JULIANE AMSCHLER
KIEL 2004 INHALTSVERZEICHNIS 1 1.1 1.1.1 1.1.2 1.1.2.1 1.1.2.2 1.1.2.3
1.1.2.3.1 1.1.2.3.2 1.1.3 1.2 1.3 2 EINFUEHRUNG BIOTRANSFORMATION
DEFINITION UND BEDEUTUNG ENZYME DER BIOTRANSFORMATION ALLGEMEINE
UEBERSICHT ARZNEISTOFFMETABOLISMUS IN ERYTHROZYTEN DAS CYTOCHROM P450
ENZYMSYSTEM ALLGEMEINE EIGENSCHAFTEN , DER KATALYTISCHE ZYKLUS
BIOTRANSFORMATION STICKSTOFFHALTIGER FUNKTIONELLER GRUPPEN STAND DER
VORARBEITEN THEMA UND ZIELSETZUNG ISOLIERUNG UND CHARAKTERISIERUNG DER
KOMPONENTEN EINES A^-REDUKTIVEN ENZYMSYSTEMS 1 1 1 4 4 5 8 8 11 12 17 20
22 2.1 EINFUEHRUNG 22 2.1.1 BENZAMIDOXIM-REDUKTASE-SYSTEM 22 2.1.2
NADH-CYTOCHROM B 5 REDUKTASE 25 2.1.3 THEMA UND ZIELSETZUNG 27 2.2
METHODEN 27 2.2.1 ISOLIERUNG DER LOESLICHEN NADH-CYTOCHROM B 5 REDUKTASE
AUS HUMANEN ERYTHROZYTEN 27 2.2.1.1 GEWINNUNG DES HUMANEM
ERYTHROZYTEN-HAEMOLYSATS 27 2.2.1.2 ISOLIERUNG DER LOESLICHEN
NADH-CYTOCHROM B 5 REDUKTASE AUS HUMANEN ERYTHROZYTEN 28
INHALTSVERZEICHNIS 2.2.2 ANALYTISCHE METHODEN ZUR CHARAKTERISIERUNG DER
LOESLICHEN NADH-CYTOCHROM B 5 REDUKTASE AUS HUMANEN ERYTHROZYTEN 30
2.2.2.1 PROTEINGEHALTSBESTIMMUNG 30 2.2.2.2 BESTIMMUNG DER
ENZYMAKTIVITAET MITTELS REDUKTION VON DICHLORPHENOLINDOPHENOL 30 2.2.2.3
BESTIMMUNG DER ENZYMAKTIVITAET MITTELS REDUKTION VON
KALIUMHEXACYANOFERRAT(III) 31 2.2.2.4 UEBERPRUEFUNG DER IDENTITAET UND
REINHEIT MITTELS SDS-PAGE 32 2.2.3 ISOLIERUNG DER ENZYMPRAEPARATIONEN AUS
SCHWEINELEBERMIKROSOMEN 34 2.2.3.1 GEWINNUNG VON SCHWEINELEBERMIKROSOMEN
34 2.2.3.2 GEWINNUNG DER EINZELNEN KOMPONENTEN DES REKONSTITUIERTEN
SYSTEMS AUS SCHWEINLEBERMIKROSOMEN 35 2.2.3.2.1 ISOLIERUNG DER
BENZAMIDOXIM-REDUKTASE 35 2.2.3.2.2 ISOLIERUNG DER NADH-CYTOCHROM B 3
REDUKTASE 35 2.2.3.2.3 ISOLIERUNG VON CYTOCHROM B 5 36 2.2.4
CHARAKTERISIERUNG DER ENZYMPRAEPARATIONEN AUS SCHWEINELEBER-MIKROSOMEN 36
2.2.4.1 BESTIMMUNG DES CYTOCHROM P450-GEHALTES 36 2.2.4.2 BESTIMMUNG DES
CYTOCHROM B 5 -GEHALTES 36 2.3 ERGEBNISSE UND DISKUSSION 37 2.3.1
ISOLIERUNG DER LOESLICHEN NADH-CYTOCHROM B 5 REDUKTASE AUS HUMANEN
ERYTHROZYTEN 3 7 2.3.1.1 GEWINNUNG DES HUMANEN ERYTHROZYTEN-HAEMOLYSATS
37 2.3.1.2 ISOLIERUNG DER LOESLICHEN NADH-CYTOCHROM B 5 REDUKTASE AUS
HUMANEN ERYTHROZYTEN 37 2.3.1.2.1 ANIONENAUSTAUSCHCHROMATOGRAPHIE 38
2.3.1.2.2 BIOAFFINITAETSCHROMATOGRAPHIE AN 5 AMP-SEPHAROSE 39 2.3.2
ANALYTISCHE METHODEN ZUR CHARAKTERISIERUNG DER LOESLICHEN NADH-CYTOCHROM
B 5 REDUKTASE AUS HUMANEN ERYTHROZYTEN 41 II INHALTSVERZEICHNIS 2.3.2.1
ENZYMAKTIVITAETEN UND PROTEINGEHALT 41 2.3.2.2 UEBERPRUEFUNG DER IDENTITAET
UND REINHEIT MITTELS SDS-PAGE 42 2.3.3 ISOLIERUNG DER ENZYMPRAEPARATIONEN
AUS SCHWEINELEBERMIKROSOMEN 43 2.4 ZUSAMMENFASSUNG 44 3 REDUKTION VON
IV-HYDROXYAMIDINEN (AMTOOXIMEPFT 45 3.1 EINLEITUNG 45 3.1.1
THERAPEUTISCHE BEDEUTUNG DER AMIDOXIME ALS PRODRUGS VONAMIDINEN 45 3.1.2
STAND DER VORARBEITEN 49 3.1.3 THEMA UND ZIELSETZUNG 49 3.2 METHODEN 50
3.2.1 ENZYMPRAEPARATIONEN 50 3.2.2 REDUKTION VON BENZAMIDOXIM ZU
BENZAMIDIN 51 3.2.2.1 IN VITRO BIOTRANSFORMATIONSANSAETZE 51 3.2.2.1.1
INKUBATIONSANSAETZE ZUR CHARAKTERISIERUNG 51 3.2.2.1.2 INKUBATIONEN UNTER
ZUSATZ VON HUMANEN LEBERMIKROSOMEN 51 3.2.2.1.3 INKUBATIONSANSAETZE ZUR
CYTOCHROM BS-ABHAENGIGKEIT 52 3.2.2.2 HPLC-ANALYTIK 52 3.3 ERGEBNISSE 54
3.3. 1 REDUKTION VON BENZAMIDOXIM ZU BENZAMIDIN 54 3.3.1.1
CHARAKTERISIERENDE INKUBATIONEN 54 3.3.1.2 INKUBATIONEN UNTER ZUSATZ VON
HUMANEN LEBERMIKROSOMEN 5 5 3.3.1.3 EINFLUSS VON CYTOCHROM BS AUF DIE
REDUKTION 5 6 3.4 DISKUSSION 57 3.5 ZUSAMMENFASSUNG 59 III
INHALTSVERZEICHNIS 4 REDUKTION VON HYDROXYLAMINEN 61 4.1 EINLEITUNG 61
4.1.1 AROMATISCHE AMINE 61 4.1.1.1 MUTAGENE AROMATISCHE AMINE 61 4.1.1.2
SULFONAMIDE UND IHRE THERAPEUTISCHE BEDEUTUNG 62 4.1.1.3 STAND DER
VORARBEITEN 63 4.1.1.4 THEMA UND ZIELSETZUNG 67 4.1.2 ALIPHATISCHE AMINE
70 4.1.2.1 THERAPEUTISCHE BEDEUTUNG DER ALIPHATISCHEN AMINE 70 4.1.2.2
STAND DER VORARBEITEN 70 4.1.2.3 THEMA UND ZIELSETZUNG 72 4.2 METHODEN
73 4.2.1 UNTERSUCHUNGEN ZUR STABILITAET DER AROMATISCHEN AMINE 73 4.2.1.1
EINFLUSS VON ASCORBINSAEURE AUF DIE STABILITAET DER MUTAGENEN AROMATISCHEN
AMINE 73 4.2.1.1.1 STABILITAET VON AT-OH-4-AMINOBIPHENYL 73 4.2.1.1.2
STABILITAET VON AR-OH-2-AMINO-3-METHYLIMIDAZO[4,5-F]QUINOLIN 73 4.2.1.2
EINFLUSS VON ASCORBINSAEURE AUF DIE STABILITAET DER
P-HYDROXYAMINOBENZOLSULFONE 74 4.2.1.2.1 STABILITAET VON
SULFAMETHOXAZOL-HYDROXYLAMIN 74 4.2.1.2.2 STABILITAET VON
DAPSON-HYDROXYLAMIN 74 4.2.2 ENZYMPRAEPARATIONEN 75 4.2.3 * REDUKTION DER
AROMATISCHEN HYDROXYLAMINE 75 4.2.3.1 REDUKTION DER MUTAGENEN
AROMATISCHEN HYDROXYLAMINE 75 4.2.3.1.1 REDUKTION VON
AMDH-4-AMINOBIPHENYL ZU 4-AMINOBIPHENYL 75 4.2.3.1.1.1 IN VITRO
BIOTRANSFORMATIONSANSAETZE 75 4.2.3.1.1.2 HPLC-ANALYTIK 76 4.2.3.1.2
REDUKTION VON AT-OH-2-AMINO-3-METHYLIMIDAZO[4,5-F|QUINOLIN ZU
2-AMINO-3-METHYLIMIDAZO[4,5-F]QUINOLIN 77 4.2.3.1.2.1 IN VITRO
BIOTRANSFORMATIONSANSAETZE 77 4.2.3.1.2.2 HPLC-ANALYTIK 78 IV
INHALTSVERZEICHNIS 4.2.3.2 4.2.3.2.1 4.2.3.2.1.1 4.2.3.2.1.1.1
4.2.3.2.1.1.2 4.2.3.2.1.1.3 4.2.3.2.1.1.4 4.2.3.2.1.2 4.2.3.2.2
4.2.3.2.2.1 4.2.3.2.2.1.1 4.2.3.2.2.1.2 4.2.3.2.2.1.3 4.2.3.2.2.2 4.2.4
4.2.4.1 4.2.4.1.1 4.2.4.1.1.1 4.2.4.1.1.2 4.2.4.1.2 4.2.4.2 4.2.4.2.1
4.2.4.2.1.1 4.2.4.2.1.2 4.2.4.2.1.3 4.2.4.2.2 4.2.4.3 4.2.4.3.1
4.2.4.3.1.1 4.2.4.3.1.2 4.2.4.3.2 REDUKTION
DERP-HYDROXYAMINOBENZOLSULFONE REDUKTION VON
SULFAMETHOXAZOL-HYDROXYLAMIN ZU SULFAMETHOXAZOL IN VITRO
BIOTRANSFORMATIONSANSAETZE INKUBATIONSANSAETZE ZUR CHARAKTERISIERUNG 79 79
79 79 INKUBATIONEN UNTER ZUSATZ VON HUMANEN LEBERMIKROSOMEN 80
INKUBATIONSANSAETZE ZUR CYTOCHROM BJ-ABHAENGIGKEIT 80 KINETIK DER
REDUKTION VON SULFAMETHOXAZOL-HYDROXYLAMIN 81 HPLC-ANALYTIK 81 REDUKTION
VON DAPSON-HYDROXYLAMIN ZU DAPSON 82 IN VITRO BIOTRANSFORMATIONSANSAETZE
82 INKUBATIONSANSAETZE ZUR CHARAKTERISIERUNG 82 INKUBATIONEN UNTER ZUSATZ
VON HUMANEN LEBERMIKROSOMEN 83 INKUBATIONSANSAETZE ZUR CYTOCHROM B 5
-ABHAENGIGKEIT 83 HPLC-ANALYTIK 84 REDUKTION DER ALIPHATISCHEN
HYDROXYLAMINE 85 REDUKTION VON N-METHYLHYDROXYLAMIN ZU METHYLAMIN 85 IN
VITRO BIOTRANSFORMATIONSANSAETZE 85 INKUBATIONSANSAETZE ZUR
CHARAKTERISIERUNG 85 INKUBATIONSANSAETZE ZUR CYTOCHROM B 5 -ABHAENGIGKEIT
86 BESTIMMUNG VON JV-METHYLHYDROXYLAMIN 86 REDUKTION VON
METHAMPHETAMIN-HYDROXYLAMIN ZU METHAMPHETAMIN 87 IN VITRO
BIOTRANSFORMATIONSANSAETZE 87 INKUBATIONSANSAETZE ZUR CHARAKTERISIERUNG 87
INKUBATIONEN UNTER ZUSATZ VON HUMANEN LEBERMIKROSOMEN 88
INKUBATIONSANSAETZE ZUR CYTOCHROM B S -ABHAENGIGKEIT 88 HPLC-ANALYTIK 88
REDUKTION VON AMPHETAMIN-HYDROXYLAMIN ZU AMPHETAMIN 90 IN VITRO
BIOTRANSFORMATIONSANSAETZE 90 INKUBATIONSANSAETZE ZUR CHARAKTERISIERUNG 90
INKUBATIONSANSAETZE ZUR CYTOCHROM B 5 -ABHAENGIGKEIT 90 HPLC-ANALYTIK 91 V
INHALTSVERZEICHNIS 4.3 4.3.1 4.3.2 4.3.3 4.3.3.1 4.3.3.1.1 4.3.3.1.2
4.3.3.2 4.3.3.2.1 4.3.3.2.1.1 4.3.3.2.1.2 4.3.3.2.1.3 4.3.3.2.1.4
4.3.3.2.2 4.3.3.2.2.1 4.3.3.2.2.2 4.3.3.2.2.3 4.3.4 4.3.4.1 4.3.4.1.1
4.3.4.1.1.1 4.3.4.1.1.2 4.3.4.2 4.3.4.2.1 4.3.4.2.2 4.3.4.2.3 4.3.4.3
4.3.4.3.1 4.3.4.3.2 4.4 ERGEBNISSE STABILITAET DER AROMATISCHEN
HYDROXYLAMINE ENZYMPRAEPARATIONEN REDUKTION DER AROMATISCHEN
HYDROXYLAMINE REDUKTION DER MUTAGENEN AROMATISCHEN AMINE REDUKTION VON
AF-OH-4-AMINOBIPHENYL ZU 4-AMINOBIPHENYL REDUKTION VON
AF-OH-2-AMINO-3-METHYLIMIDAZO[4,5-FJQUINOLIN
ZU2-AMINO-3-METHYLIMIDAZO[4,5-F]QUINOLIN REDUKTION DER
P-HYDROXYAMINOBENZOLSULFONE REDUKTION VON SULFAMETHOXAZOL-HYDROXYLAMIN
ZU SULFAMETHOXAZOL CHARAKTERISIERENDE INKUBATIONEN 92 92 95 95 95 95 97
99 99 99 INKUBATIONEN UNTER ZUSATZ VON HUMANEN LEBERMIKROSOMEN 100
EINFLUSS VON CYTOCHROM B 5 AUF DIE REDUKTION 101 KINETIK DER REDUKTION
VON SULFAMETHOXAZOL-HYDROXYLAMIN 102 REDUKTION VON DAPSON-HYDROXYLAMIN
ZU DAPSON 103 CHARAKTERISIERENDE INKUBATIONEN 103 INKUBATIONEN UNTER
ZUSATZ VON HUMANEN LEBERMIKROSOMEN 104 EINFLUSS VON CYTOCHROM BS AUF DIE
REDUKTION 105 REDUKTION DER ALIPHATISCHEN HYDROXYLAMINE 106 REDUKTION
VON /V-METHYLHYDROXYLAMIN ZU METHYLAMIN 106 IN VITRO
BIOTRANSFORMATIONANSAETZE 106 INKUBATIONSANSAETZE ZUR CHARAKTERISIERUNG
106 EINFLUSS VON CYTOCHROM B 5 AUF DIE REDUKTION 107 REDUKTION VON
METHAMPHETAMIN-HYDROXYLAMIN ZU METHAMPHETAMIN 10 8 CHARAKTERISIERENDE
INKUBATIONEN 108 INKUBATIONEN UNTER ZUSATZ VON HUMANEN LEBERMIKROSOMEN
109 EINFLUSS VON CYTOCHROM BS AUF DIE REDUKTION 110 REDUKTION VON
AMPHETAMIN-HYDROXYLAMIN ZU AMPHETAMIN 111 CHARAKTERISIERENDE
INKUBATIONEN 111 EINFLUSS VON CYTOCHROM B 5 AUF DIE REDUKTION 112
DISKUSSION 113 VI INHALTSVERZEICHNIS 4.4.1 REDUKTION DER AROMATISCHEN
HYDROXYLAMINE 113 4.4.1.1 REDUKTION DER MUTAGENEN AROMATISCHEN
HYDROXYLAMINE 113 4.4.1.2 REDUKTION DER P-HYDROXYAMINOBENZOLSULFONE 115
4.4.2 REDUKTION DER ALIPHATISCHEN HYDROXYLAMINE 117 4.5 ZUSAMMENFASSUNG
120 5 REDUKTION VON HYDROXAMSAEUREN 122 5.1 EINLEITUNG 122 5.1.1 ARZNEI-
UND WIRKSTOFFE MIT HYDROXAMSAEUREFUNKTION 122 5.1.2 STUDIEN ZUM
METABOLISMUS DER HYDROXAMSAEUREFUNKTION 127 5.1.3 THEMA UND ZIELSETZUNG
131 5.2 METHODEN 132 5.2.1 GEWINNUNG DER ENZYMQUELLEN 132 5.2.1.1
CYTOSOL UND MIKROSOMEN AUS HUMANEN LEBERN UND SCHWEINELEBERN 132 5.2.1.2
MIKROSOMEN AUS HUMANEN NIEREN UND SCHWEINENIEREN 133 5.2.1.3 HUMANE
LEBERMITOCHONDRIEN UND SCHWEINELEBERMITOCHONDRIEN 133 5.2.1.4 HUMANE
NIERENMITOCHONDRIEN UND SCHWEINENIERENMITOCHONDRIEN 134 5.2.1.5
ISOLIERUNG VON CYTOCHROM BS, NADH-CYTOCHROM B 5 REDUKTASE UND DER
BENZAMIDOXIM-REDUKTASE 134 5.2.2 CHARAKTERISIERUNG DER ENZYMQUELLEN 134
5.2.3 METABOLISMUS DER HYDROXAMSAEURE S0012923 135 5.2.3.1 IN VITRO
BIOTRANSFORMATIONSANSAETZE UNTER AEROBEN UND ANAEROBEN
INKUBATIONSBEDINGUNGEN 135 5.2.3.1.1 MIKROSOMALE, MITOCHONDRIALE UND
CYTOSOLISCHE ENZYMPRAEPARATIONEN 135 5.2.3.1.2 MIKROSOMALES
REKONSTITUIERTES ENZYMSYSTEM (SCHWEIN) 136 5.2.3.2 HPLC-ANALYTIK 136 VII
INHALTSVERZEICHNIS 5.2.4 METABOLISMUS DER BENZHYDROXAMSAEURE 137 5.2.4.1
STABILITAETSPRUEFUNG DER BENZHYDROXAMSAEURE 13 7 5.2.4.2 IN VITRO
BIOTRANSFORMATIONSANSAETZE UNTER AEROBEN UND ANAEROBEN
INKUBATIONSBEDINGUNGEN 138 5.2.4.2.1 OPTIMIERUNG DER
INKUBATIONSBEDINGUNGEN FUER MIKROSOMALE, MITOCHONDRIALE UND CYTOSOLISCHE
ENZYMPRAEPARATIONEN 138 5.2.4.2.1.1 REDUKTION DER BENZHYDROXAMSAEURE IN
ABHAENGIGKEIT VON DER PROTEINKONZENTRATION 138 5.2.4.2.1.2 REDUKTION DER
BENZHYDROXAMSAEURE IN ABHAENGIGKEIT VON DER COSUBSTRATKONZENTRATION 13 9
5.2.4.2.1:3 REDUKTION DER BENZHYDROXAMSAEURE IN ABHAENGIGKEIT VON DER ZEIT
139 5.2.4.2.1.4 REDUKTION DER BENZHYDROXAMSAEURE IN ABHAENGIGKEIT VOM PH-
WERT UND PUFFERMEDIUM 139 5.2.4.2.1.5 REDUKTION DER BENZHYDROXAMSAEURE IN
ABHAENGIGKEIT VON DER SUBSTRATKONZENTRATION 13 9 5.2.4.2.2 MIKROSOMALE,
MITOCHONDRIALE UND CYTOSOLISCHE ENZYMPRAEPARATIONEN UNTER OPTIMIERTEN
INKUBATIONSBEDINGUNGEN 140 5.2.4.2.3 REKONSTITUIERTES SYSTEM 140 5.2.4.3
HPLC-ANALYTIK 141 5.3 ERGEBNISSE 142 5.3.1 GEWINNUNG UND
CHARAKTERISIERUNG DER ENZYMQUELLEN 142 5.3.2 METABOLISMUS DER
HYDROXAMSAEURE S0012923 144 5.3.2.1 CHARAKTERISIERUNG DES METABOLISMUS
DER HYDROXAMSAEURE S0012923 144 5.3.3 METABOLISMUS DER BENZHYDROXAMSAEURE
147 5.3.3.1 STABILITAETSPRUEFUNG DER BENZHYDROXAMSAEURE 147 5.3.3.2 KINETIK
DER REDUKTION VON BENZHYDROXAMSAEURE 147 5.3.3.3 CHARAKTERISIERUNG DES
METABOLISMUS DER BENZHYDROXAMSAEURE DURCH MIKROSOMALE, MITOCHONDRIALE UND
CYTOSOLISCHE ENZYMPRAEPARATIONEN 153 5.3.3.4 INKUBATIONEN MIT DEM
REKONSTITUIERTEN SYSTEM 158 5.4 DISKUSSION 159 VIII INHALTSVERZEICHNIS
5.5 ZUSAMMENFASSUNG 163 6 ZUSAMMENFASSUNG DER ARBEIT 165 7 ANHANG UEBER
VERWENDETE MATERIALIEN UND GERAETE 170 7.1 SUBSTANZEN UND SONSTIGE
MATERIALIEN 170 7.2 GERAETE 172 8 LITERATURVERZEICHNIS 174 IX
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| adam_txt |
REDUKTIVER ARZNEISTOFFMETABOLISMUS VON TV-HYDROXYAMIDINEN,
HYDROXYLAMINEN UND HYDROXAMSAEUREN DISSERTATION ZUR ERLANGUNG DES
DOKTORGRADES DER MATHEMATISCH-NATURWISSENSCHAFTLICHEN FAKULTAET DER
CHRISTIAN-ALBRECHTS-UNIVERSITAET ZU KIEL VORGELEGT VON JULIANE AMSCHLER
KIEL 2004 INHALTSVERZEICHNIS 1 1.1 1.1.1 1.1.2 1.1.2.1 1.1.2.2 1.1.2.3
1.1.2.3.1 1.1.2.3.2 1.1.3 1.2 1.3 2 EINFUEHRUNG BIOTRANSFORMATION
DEFINITION UND BEDEUTUNG ENZYME DER BIOTRANSFORMATION ALLGEMEINE
UEBERSICHT ARZNEISTOFFMETABOLISMUS IN ERYTHROZYTEN DAS CYTOCHROM P450
ENZYMSYSTEM ALLGEMEINE EIGENSCHAFTEN , DER KATALYTISCHE ZYKLUS
BIOTRANSFORMATION STICKSTOFFHALTIGER FUNKTIONELLER GRUPPEN STAND DER
VORARBEITEN THEMA UND ZIELSETZUNG ISOLIERUNG UND CHARAKTERISIERUNG DER
KOMPONENTEN EINES A^-REDUKTIVEN ENZYMSYSTEMS 1 1 1 4 4 5 8 8 11 12 17 20
22 2.1 EINFUEHRUNG 22 2.1.1 BENZAMIDOXIM-REDUKTASE-SYSTEM 22 2.1.2
NADH-CYTOCHROM B 5 REDUKTASE 25 2.1.3 THEMA UND ZIELSETZUNG 27 2.2
METHODEN 27 2.2.1 ISOLIERUNG DER LOESLICHEN NADH-CYTOCHROM B 5 REDUKTASE
AUS HUMANEN ERYTHROZYTEN 27 2.2.1.1 GEWINNUNG DES HUMANEM
ERYTHROZYTEN-HAEMOLYSATS 27 2.2.1.2 ISOLIERUNG DER LOESLICHEN
NADH-CYTOCHROM B 5 REDUKTASE AUS HUMANEN ERYTHROZYTEN 28
INHALTSVERZEICHNIS 2.2.2 ANALYTISCHE METHODEN ZUR CHARAKTERISIERUNG DER
LOESLICHEN NADH-CYTOCHROM B 5 REDUKTASE AUS HUMANEN ERYTHROZYTEN 30
2.2.2.1 PROTEINGEHALTSBESTIMMUNG 30 2.2.2.2 BESTIMMUNG DER
ENZYMAKTIVITAET MITTELS REDUKTION VON DICHLORPHENOLINDOPHENOL 30 2.2.2.3
BESTIMMUNG DER ENZYMAKTIVITAET MITTELS REDUKTION VON
KALIUMHEXACYANOFERRAT(III) 31 2.2.2.4 UEBERPRUEFUNG DER IDENTITAET UND
REINHEIT MITTELS SDS-PAGE 32 2.2.3 ISOLIERUNG DER ENZYMPRAEPARATIONEN AUS
SCHWEINELEBERMIKROSOMEN 34 2.2.3.1 GEWINNUNG VON SCHWEINELEBERMIKROSOMEN
34 2.2.3.2 GEWINNUNG DER EINZELNEN KOMPONENTEN DES REKONSTITUIERTEN
SYSTEMS AUS SCHWEINLEBERMIKROSOMEN 35 2.2.3.2.1 ISOLIERUNG DER
BENZAMIDOXIM-REDUKTASE 35 2.2.3.2.2 ISOLIERUNG DER NADH-CYTOCHROM B 3
REDUKTASE 35 2.2.3.2.3 ISOLIERUNG VON CYTOCHROM B 5 36 2.2.4
CHARAKTERISIERUNG DER ENZYMPRAEPARATIONEN AUS SCHWEINELEBER-MIKROSOMEN 36
2.2.4.1 BESTIMMUNG DES CYTOCHROM P450-GEHALTES 36 2.2.4.2 BESTIMMUNG DES
CYTOCHROM B 5 -GEHALTES 36 2.3 ERGEBNISSE UND DISKUSSION 37 2.3.1
ISOLIERUNG DER LOESLICHEN NADH-CYTOCHROM B 5 REDUKTASE AUS HUMANEN
ERYTHROZYTEN 3 7 2.3.1.1 GEWINNUNG DES HUMANEN ERYTHROZYTEN-HAEMOLYSATS
37 2.3.1.2 ISOLIERUNG DER LOESLICHEN NADH-CYTOCHROM B 5 REDUKTASE AUS
HUMANEN ERYTHROZYTEN 37 2.3.1.2.1 ANIONENAUSTAUSCHCHROMATOGRAPHIE 38
2.3.1.2.2 BIOAFFINITAETSCHROMATOGRAPHIE AN 5'AMP-SEPHAROSE 39 2.3.2
ANALYTISCHE METHODEN ZUR CHARAKTERISIERUNG DER LOESLICHEN NADH-CYTOCHROM
B 5 REDUKTASE AUS HUMANEN ERYTHROZYTEN 41 II INHALTSVERZEICHNIS 2.3.2.1
ENZYMAKTIVITAETEN UND PROTEINGEHALT 41 2.3.2.2 UEBERPRUEFUNG DER IDENTITAET
UND REINHEIT MITTELS SDS-PAGE 42 2.3.3 ISOLIERUNG DER ENZYMPRAEPARATIONEN
AUS SCHWEINELEBERMIKROSOMEN 43 2.4 ZUSAMMENFASSUNG 44 3 REDUKTION VON
IV-HYDROXYAMIDINEN (AMTOOXIMEPFT 45 3.1 EINLEITUNG 45 3.1.1
THERAPEUTISCHE BEDEUTUNG DER AMIDOXIME ALS PRODRUGS VONAMIDINEN 45 3.1.2
STAND DER VORARBEITEN 49 3.1.3 THEMA UND ZIELSETZUNG 49 3.2 METHODEN 50
3.2.1 ENZYMPRAEPARATIONEN 50 3.2.2 REDUKTION VON BENZAMIDOXIM ZU
BENZAMIDIN 51 3.2.2.1 IN VITRO BIOTRANSFORMATIONSANSAETZE 51 3.2.2.1.1
INKUBATIONSANSAETZE ZUR CHARAKTERISIERUNG 51 3.2.2.1.2 INKUBATIONEN UNTER
ZUSATZ VON HUMANEN LEBERMIKROSOMEN 51 3.2.2.1.3 INKUBATIONSANSAETZE ZUR
CYTOCHROM BS-ABHAENGIGKEIT 52 3.2.2.2 HPLC-ANALYTIK 52 3.3 ERGEBNISSE 54
3.3. 1 REDUKTION VON BENZAMIDOXIM ZU BENZAMIDIN 54 3.3.1.1
CHARAKTERISIERENDE INKUBATIONEN 54 3.3.1.2 INKUBATIONEN UNTER ZUSATZ VON
HUMANEN LEBERMIKROSOMEN 5 5 3.3.1.3 EINFLUSS VON CYTOCHROM BS AUF DIE
REDUKTION 5 6 3.4 DISKUSSION 57 3.5 ZUSAMMENFASSUNG 59 III
INHALTSVERZEICHNIS 4 REDUKTION VON HYDROXYLAMINEN 61 4.1 EINLEITUNG 61
4.1.1 AROMATISCHE AMINE 61 4.1.1.1 MUTAGENE AROMATISCHE AMINE 61 4.1.1.2
SULFONAMIDE UND IHRE THERAPEUTISCHE BEDEUTUNG 62 4.1.1.3 STAND DER
VORARBEITEN 63 4.1.1.4 THEMA UND ZIELSETZUNG 67 4.1.2 ALIPHATISCHE AMINE
70 4.1.2.1 THERAPEUTISCHE BEDEUTUNG DER ALIPHATISCHEN AMINE 70 4.1.2.2
STAND DER VORARBEITEN 70 4.1.2.3 THEMA UND ZIELSETZUNG 72 4.2 METHODEN
73 4.2.1 UNTERSUCHUNGEN ZUR STABILITAET DER AROMATISCHEN AMINE 73 4.2.1.1
EINFLUSS VON ASCORBINSAEURE AUF DIE STABILITAET DER MUTAGENEN AROMATISCHEN
AMINE 73 4.2.1.1.1 STABILITAET VON AT-OH-4-AMINOBIPHENYL 73 4.2.1.1.2
STABILITAET VON AR-OH-2-AMINO-3-METHYLIMIDAZO[4,5-F]QUINOLIN 73 4.2.1.2
EINFLUSS VON ASCORBINSAEURE AUF DIE STABILITAET DER
P-HYDROXYAMINOBENZOLSULFONE 74 4.2.1.2.1 STABILITAET VON
SULFAMETHOXAZOL-HYDROXYLAMIN 74 4.2.1.2.2 STABILITAET VON
DAPSON-HYDROXYLAMIN 74 4.2.2 ENZYMPRAEPARATIONEN 75 4.2.3 * REDUKTION DER
AROMATISCHEN HYDROXYLAMINE 75 4.2.3.1 REDUKTION DER MUTAGENEN
AROMATISCHEN HYDROXYLAMINE 75 4.2.3.1.1 REDUKTION VON
AMDH-4-AMINOBIPHENYL ZU 4-AMINOBIPHENYL 75 4.2.3.1.1.1 IN VITRO
BIOTRANSFORMATIONSANSAETZE 75 4.2.3.1.1.2 HPLC-ANALYTIK 76 4.2.3.1.2
REDUKTION VON AT-OH-2-AMINO-3-METHYLIMIDAZO[4,5-F|QUINOLIN ZU
2-AMINO-3-METHYLIMIDAZO[4,5-F]QUINOLIN 77 4.2.3.1.2.1 IN VITRO
BIOTRANSFORMATIONSANSAETZE 77 4.2.3.1.2.2 HPLC-ANALYTIK 78 IV
INHALTSVERZEICHNIS 4.2.3.2 4.2.3.2.1 4.2.3.2.1.1 4.2.3.2.1.1.1
4.2.3.2.1.1.2 4.2.3.2.1.1.3 4.2.3.2.1.1.4 4.2.3.2.1.2 4.2.3.2.2
4.2.3.2.2.1 4.2.3.2.2.1.1 4.2.3.2.2.1.2 4.2.3.2.2.1.3 4.2.3.2.2.2 4.2.4
4.2.4.1 4.2.4.1.1 4.2.4.1.1.1 4.2.4.1.1.2 4.2.4.1.2 4.2.4.2 4.2.4.2.1
4.2.4.2.1.1 4.2.4.2.1.2 4.2.4.2.1.3 ' 4.2.4.2.2 4.2.4.3 4.2.4.3.1
4.2.4.3.1.1 4.2.4.3.1.2 4.2.4.3.2 REDUKTION
DERP-HYDROXYAMINOBENZOLSULFONE REDUKTION VON
SULFAMETHOXAZOL-HYDROXYLAMIN ZU SULFAMETHOXAZOL IN VITRO
BIOTRANSFORMATIONSANSAETZE INKUBATIONSANSAETZE ZUR CHARAKTERISIERUNG 79 79
79 79 INKUBATIONEN UNTER ZUSATZ VON HUMANEN LEBERMIKROSOMEN 80
INKUBATIONSANSAETZE ZUR CYTOCHROM BJ-ABHAENGIGKEIT 80 KINETIK DER
REDUKTION VON SULFAMETHOXAZOL-HYDROXYLAMIN 81 HPLC-ANALYTIK 81 REDUKTION
VON DAPSON-HYDROXYLAMIN ZU DAPSON 82 IN VITRO BIOTRANSFORMATIONSANSAETZE
82 INKUBATIONSANSAETZE ZUR CHARAKTERISIERUNG 82 INKUBATIONEN UNTER ZUSATZ
VON HUMANEN LEBERMIKROSOMEN 83 INKUBATIONSANSAETZE ZUR CYTOCHROM B 5
-ABHAENGIGKEIT 83 HPLC-ANALYTIK 84 REDUKTION DER ALIPHATISCHEN
HYDROXYLAMINE 85 REDUKTION VON N-METHYLHYDROXYLAMIN ZU METHYLAMIN 85 IN
VITRO BIOTRANSFORMATIONSANSAETZE 85 INKUBATIONSANSAETZE ZUR
CHARAKTERISIERUNG 85 INKUBATIONSANSAETZE ZUR CYTOCHROM B 5 -ABHAENGIGKEIT
86 BESTIMMUNG VON JV-METHYLHYDROXYLAMIN 86 REDUKTION VON
METHAMPHETAMIN-HYDROXYLAMIN ZU METHAMPHETAMIN 87 IN VITRO
BIOTRANSFORMATIONSANSAETZE 87 INKUBATIONSANSAETZE ZUR CHARAKTERISIERUNG 87
INKUBATIONEN UNTER ZUSATZ VON HUMANEN LEBERMIKROSOMEN 88
INKUBATIONSANSAETZE ZUR CYTOCHROM B S -ABHAENGIGKEIT 88 HPLC-ANALYTIK 88
REDUKTION VON AMPHETAMIN-HYDROXYLAMIN ZU AMPHETAMIN 90 IN VITRO
BIOTRANSFORMATIONSANSAETZE 90 INKUBATIONSANSAETZE ZUR CHARAKTERISIERUNG 90
INKUBATIONSANSAETZE ZUR CYTOCHROM B 5 -ABHAENGIGKEIT 90 HPLC-ANALYTIK 91 V
INHALTSVERZEICHNIS 4.3 4.3.1 4.3.2 4.3.3 4.3.3.1 4.3.3.1.1 4.3.3.1.2
4.3.3.2 4.3.3.2.1 4.3.3.2.1.1 4.3.3.2.1.2 4.3.3.2.1.3 4.3.3.2.1.4
4.3.3.2.2 4.3.3.2.2.1 4.3.3.2.2.2 4.3.3.2.2.3 4.3.4 4.3.4.1 4.3.4.1.1
4.3.4.1.1.1 4.3.4.1.1.2 4.3.4.2 4.3.4.2.1 4.3.4.2.2 4.3.4.2.3 4.3.4.3
4.3.4.3.1 4.3.4.3.2 4.4 ERGEBNISSE STABILITAET DER AROMATISCHEN
HYDROXYLAMINE ENZYMPRAEPARATIONEN REDUKTION DER AROMATISCHEN
HYDROXYLAMINE REDUKTION DER MUTAGENEN AROMATISCHEN AMINE REDUKTION VON
AF-OH-4-AMINOBIPHENYL ZU 4-AMINOBIPHENYL REDUKTION VON
AF-OH-2-AMINO-3-METHYLIMIDAZO[4,5-FJQUINOLIN
ZU2-AMINO-3-METHYLIMIDAZO[4,5-F]QUINOLIN REDUKTION DER
P-HYDROXYAMINOBENZOLSULFONE REDUKTION VON SULFAMETHOXAZOL-HYDROXYLAMIN
ZU SULFAMETHOXAZOL CHARAKTERISIERENDE INKUBATIONEN 92 92 95 95 95 95 97
99 99 99 INKUBATIONEN UNTER ZUSATZ VON HUMANEN LEBERMIKROSOMEN 100
EINFLUSS VON CYTOCHROM B 5 AUF DIE REDUKTION 101 KINETIK DER REDUKTION
VON SULFAMETHOXAZOL-HYDROXYLAMIN 102 REDUKTION VON DAPSON-HYDROXYLAMIN
ZU DAPSON 103 CHARAKTERISIERENDE INKUBATIONEN 103 INKUBATIONEN UNTER
ZUSATZ VON HUMANEN LEBERMIKROSOMEN 104 EINFLUSS VON CYTOCHROM BS AUF DIE
REDUKTION 105 REDUKTION DER ALIPHATISCHEN HYDROXYLAMINE 106 REDUKTION
VON /V-METHYLHYDROXYLAMIN ZU METHYLAMIN 106 IN VITRO
BIOTRANSFORMATIONANSAETZE 106 INKUBATIONSANSAETZE ZUR CHARAKTERISIERUNG
106 EINFLUSS VON CYTOCHROM B 5 AUF DIE REDUKTION 107 REDUKTION VON
METHAMPHETAMIN-HYDROXYLAMIN ZU METHAMPHETAMIN 10 8 CHARAKTERISIERENDE
INKUBATIONEN 108 INKUBATIONEN UNTER ZUSATZ VON HUMANEN LEBERMIKROSOMEN
109 EINFLUSS VON CYTOCHROM BS AUF DIE REDUKTION 110 REDUKTION VON
AMPHETAMIN-HYDROXYLAMIN ZU AMPHETAMIN 111 CHARAKTERISIERENDE
INKUBATIONEN 111 EINFLUSS VON CYTOCHROM B 5 AUF DIE REDUKTION 112
DISKUSSION 113 VI INHALTSVERZEICHNIS 4.4.1 REDUKTION DER AROMATISCHEN
HYDROXYLAMINE 113 4.4.1.1 REDUKTION DER MUTAGENEN AROMATISCHEN
HYDROXYLAMINE 113 4.4.1.2 REDUKTION DER P-HYDROXYAMINOBENZOLSULFONE 115
4.4.2 REDUKTION DER ALIPHATISCHEN HYDROXYLAMINE 117 4.5 ZUSAMMENFASSUNG
120 5 REDUKTION VON HYDROXAMSAEUREN 122 5.1 EINLEITUNG 122 5.1.1 ARZNEI-
UND WIRKSTOFFE MIT HYDROXAMSAEUREFUNKTION 122 5.1.2 STUDIEN ZUM
METABOLISMUS DER HYDROXAMSAEUREFUNKTION 127 5.1.3 THEMA UND ZIELSETZUNG
131 5.2 METHODEN 132 5.2.1 GEWINNUNG DER ENZYMQUELLEN 132 5.2.1.1
CYTOSOL UND MIKROSOMEN AUS HUMANEN LEBERN UND SCHWEINELEBERN 132 5.2.1.2
MIKROSOMEN AUS HUMANEN NIEREN UND SCHWEINENIEREN 133 5.2.1.3 HUMANE
LEBERMITOCHONDRIEN UND SCHWEINELEBERMITOCHONDRIEN 133 5.2.1.4 HUMANE
NIERENMITOCHONDRIEN UND SCHWEINENIERENMITOCHONDRIEN 134 5.2.1.5
ISOLIERUNG VON CYTOCHROM BS, NADH-CYTOCHROM B 5 REDUKTASE UND DER
BENZAMIDOXIM-REDUKTASE 134 5.2.2 CHARAKTERISIERUNG DER ENZYMQUELLEN 134
5.2.3 METABOLISMUS DER HYDROXAMSAEURE S0012923 135 5.2.3.1 IN VITRO
BIOTRANSFORMATIONSANSAETZE UNTER AEROBEN UND ANAEROBEN
INKUBATIONSBEDINGUNGEN 135 5.2.3.1.1 MIKROSOMALE, MITOCHONDRIALE UND
CYTOSOLISCHE ENZYMPRAEPARATIONEN 135 5.2.3.1.2 MIKROSOMALES
REKONSTITUIERTES ENZYMSYSTEM (SCHWEIN) 136 5.2.3.2 HPLC-ANALYTIK 136 VII
INHALTSVERZEICHNIS 5.2.4 METABOLISMUS DER BENZHYDROXAMSAEURE 137 5.2.4.1
STABILITAETSPRUEFUNG DER BENZHYDROXAMSAEURE 13 7 5.2.4.2 IN VITRO
BIOTRANSFORMATIONSANSAETZE UNTER AEROBEN UND ANAEROBEN
INKUBATIONSBEDINGUNGEN 138 5.2.4.2.1 OPTIMIERUNG DER
INKUBATIONSBEDINGUNGEN FUER MIKROSOMALE, MITOCHONDRIALE UND CYTOSOLISCHE
ENZYMPRAEPARATIONEN 138 5.2.4.2.1.1 REDUKTION DER BENZHYDROXAMSAEURE IN
ABHAENGIGKEIT VON DER PROTEINKONZENTRATION 138 5.2.4.2.1.2 REDUKTION DER
BENZHYDROXAMSAEURE IN ABHAENGIGKEIT VON DER COSUBSTRATKONZENTRATION 13 9
5.2.4.2.1:3 REDUKTION DER BENZHYDROXAMSAEURE IN ABHAENGIGKEIT VON DER ZEIT
139 5.2.4.2.1.4 REDUKTION DER BENZHYDROXAMSAEURE IN ABHAENGIGKEIT VOM PH-
WERT UND PUFFERMEDIUM 139 5.2.4.2.1.5 REDUKTION DER BENZHYDROXAMSAEURE IN
ABHAENGIGKEIT VON DER SUBSTRATKONZENTRATION 13 9 5.2.4.2.2 MIKROSOMALE,
MITOCHONDRIALE UND CYTOSOLISCHE ENZYMPRAEPARATIONEN UNTER OPTIMIERTEN
INKUBATIONSBEDINGUNGEN 140 5.2.4.2.3 REKONSTITUIERTES SYSTEM 140 5.2.4.3
HPLC-ANALYTIK 141 5.3 ERGEBNISSE 142 5.3.1 GEWINNUNG UND
CHARAKTERISIERUNG DER ENZYMQUELLEN 142 5.3.2 METABOLISMUS DER
HYDROXAMSAEURE S0012923 144 5.3.2.1 CHARAKTERISIERUNG DES METABOLISMUS
DER HYDROXAMSAEURE S0012923 144 5.3.3 METABOLISMUS DER BENZHYDROXAMSAEURE
147 5.3.3.1 STABILITAETSPRUEFUNG DER BENZHYDROXAMSAEURE 147 5.3.3.2 KINETIK
DER REDUKTION VON BENZHYDROXAMSAEURE 147 5.3.3.3 CHARAKTERISIERUNG DES
METABOLISMUS DER BENZHYDROXAMSAEURE DURCH MIKROSOMALE, MITOCHONDRIALE UND
CYTOSOLISCHE ENZYMPRAEPARATIONEN 153 5.3.3.4 INKUBATIONEN MIT DEM
REKONSTITUIERTEN SYSTEM 158 5.4 DISKUSSION 159 VIII INHALTSVERZEICHNIS
5.5 ZUSAMMENFASSUNG 163 6 ZUSAMMENFASSUNG DER ARBEIT 165 7 ANHANG UEBER
VERWENDETE MATERIALIEN UND GERAETE 170 7.1 SUBSTANZEN UND SONSTIGE
MATERIALIEN 170 7.2 GERAETE 172 8 LITERATURVERZEICHNIS 174 IX |
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