Mikrosatellitenanalyse an rezidivierenden Urothelkarzinomen zur Ermittlung der klonalen Entstehungsmechanismen:
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2005
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I Inhaltsverzeichnis 1
II Abkürzungsverzeichnis 3
III Abbildungsverzeichnis 4
IV Tabellenverzeichnis 5
1. Zusammenfassung 6
2. Allgemeiner Teil 8
2.1. Einleitung Problematik des Urothelkarzinoms 8
2.2. Epidemiologie und Ätiologie des Urothelkarzinoms 10
2.3. Pathologie des Urothelkarzinoms 12
2.4. Klinische Problematik des Urothelkarzinoms 13
2.4.1. Primärdiagnostik und Transurethrale Tumorresektion (TUTUR) 13
2.4.2. Ausbreitungsdiagnostik, Differentialtherapie und Nachsorge 15
2.5. Molekularbiologische Aspekte des Urothelkarzinoms 18
2.5.1. Theorie der Tumorentstehung 18
2.5.2. Zellzykluskontrolle und Rolle der Tumorsuppressorgene 19
2.5.3. Rolle von Chromosom 9 22
2.6. Entstehungstheorien der Rezidive 22
2.7. Zielstellung der Arbeit 23
3. Material und Methode 24
3.1. Ein und Ausschlusskriterien 24
3.2. Patientengut 24
3.3. Gewebematerial und DNA Isolation 27
3.4. Mikrosatellitenmarkeranalyse 29
3.4.1. Verwendete Mikrosatellitenmarker 30
3.4.2. PCR Bedingungen 32
3.4.3. Elektrophorese 32
3.5. Auswertung 33
3.5.1. Definition von Monoklonalität und Polyklonalität 3 4
3.5.2. Statistische Methoden 34
4. Ergebnisse 36
4.1. Histologie und Prognose 3 6
4.2. Lokalisation und Rezidiv Intervall 38
4.3. Mikrosatellitenmarkeranalyse 40
4.3.1. Informationsgehalt der verwendeten Marker 40
4.3.2. Häufigkeit des Verlustes der Heterozygotie 40
4.3.3. Korrelation zu T Kategorie und Grading 42
4.4. Klonalitätsanalyse 43
4.5. Unabhängigkeit der Verluste der Heterozygotie der verwendeten Marker 47
5. Diskussion 49
5.1. Klonalität der Rezidive von Urothelkarzinomen 49
5.1.1. Klonalität der Tumore der Gruppe 1: 50
Monoklonalität der Rezidive und Unabhängigkeit der verwendeten
Marker
5.1.2. Klonalität der Tumore der Gruppe 2: 56
Biochronologische Reihenfolge der Rezidive und Allelangleichung in
der MSA durch Tumorheterogenität, präferenzielle Amplifikation und
Kontamination
5.1.3. Klonalität der Tumore der Gruppe 3: 59
Oligoklonalität in der frühen Pathogenese von Urothelkarzinomen?
5.2. Genetische Veränderungen in histologisch benignen Läsionen 65
5.2.1. Verbirgt sich im morphologischen Bild reaktiver Veränderungen des 65
Urothels eine molekulargenetisch zu sichernde Neoplasie?
5.2.2. Doch ein Felddefekt der Harnblasenmukosa? 68
5.3. Sensitivität und Spezifität der Mikrosatellitenanalyse 70
5.4. Korrelation des Verlusts der Heterozygotie zu histologischem Staging 71
und Grading
6. Schlussfolgerungen 73
V Literaturverzeichnis 75
VI Anhang 83
Lebenslauf 83
Erklärung 84
Danksagung 85
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