Etablierung einer HPLC-Bestimmungsmethode von Olanzapin im menschlichen Serum:
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2005
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| adam_text | Inhaltsverzeichnis
Abbildungsverzeichnis 3
Tabellenverzeichnis ¦ 5
Abkürzungsverzeichnis 6
Einleitung 8
Einführung R
Typische und atypische Neuroleptika 9
Pharmakologie von Olanzapin //
Unerwünschte Arzneimittelwirkung 13
Therapiemonitoring 15
Zielsetzung 16
Material und Methodik 17
Material. 17
Methodik 19
Herstellung eines internen Standards zur Olanzapin messung 19
Herstellung einer Eichreihe zur Quantifizierung von Olanzapin 20
Extraktion 20
Extraktionsmittel 20
Phosphatpuffer 20
Eluent 21
Ablauf der Extraktion 21
Die HPLC-Apparatur 22
Detektion 23
HPLC-Analysensystem 23
Das Chromatogramm 24
Ergebnisse 25
Wahl der optimalen Wellenlänge zur Detektion. 25
Auswahl der mobilen Phase der HPLC 28
Wahl der geeigneten Extraktionsmittel. SO
Wahl des internen Standards 32
Erstellung einer Eichkurve. 35
Übersicht über das Extrakliunsverfahren. 38
Validierung der Methode. 3#
Spezifhäl 38
Linearität 38
Präzision in der Serie 40
Präzision von Tag zu Tag 41
Wiederfindungsrate 43
Diskussion 44
Zusammenfassung 50
Literatur. 53
Danksagung 59
Lebenslauf 60
2
Abbildungsverzeichnis
Abb. 1: Strukturformel von Olanzapin 12
Abb. 2: Schema einer HPLC-Apparatur (Quelle: Praxis der Hochleistungs-
Flüssigchromatographie, Veronika Meyer) 22
Abb. 3: Beispiel für ein Chromatogramm mit den Reinsubstanzen Olanzapin
(RTZ bei 5,561 Min.) und Amoxapin als interner Standard (RTZ bei
7,346 Min.) 24
Abb. 4: Chromatogramme von Olanzapin bei verschiedener Wellenlänge: a)
240 nm b) 250 nm c) 260 nm d) 270 nm (Die RTZ von OZ liegt
zwischen 2,761 und 2,768 Min., die kleinen Peaks am Anfang sind
durch leichte Verunreinigungen entstanden) 26
Abb. 5: Chromatogramme von Olanzapin bei verschiedener Wellenlänge: a)
258 nm, b) 261 nm, c) 262 nm (Die RTZ von OZ liegt hier zwischen
2,764 und 2,766 Min., die kleinen Peaks am Anfang sind durch leichte
Verunreinigungen entstanden) 27
Abb. 6: Chromatogramm von Experiment Nr. 7 (P/AN im Verh. 20/80). Die RTZ
von OZ liegt bei 4,60 Min., mehrere kleine Peaks durch Verunreinigung
zwischen 2,0 und 2,5 Min., die für die Messung nicht relevant sind 30
Abb. 7: Chromatogramm von Experiment Nr. 14 (P/MeOH/AN im Verh.
20/45/35). Der OZ -Peak zeigt sich bei 4,51 Min., die übrigen Peaks
zeigen Verunreinigungen 30
Abb. 8: Chromatogramme zur Evaluierung eines geeigneten Lösungsmittels, a)
zeigt Acetonitril als Lösungsmittel. Hierbei zeigt sich der OZ-Peak bei
4,41 Min. b) zeigt den gleichen Versuch, allerdings mit der mobilen
Phase als Lösungsmittel. Der OZ-Peak zeigt sich bei 4,72 Min. und ist
deutlich breiterund höher 31
Abb. 9 : Chromatogramme zur Evaluierung eines geeigneten internen
Standards, a) zeigt den OZ-Peak bei 4,71 Min. b) zeigt den Peak von
Imipramin bei 3,97 Min. c) zeigt den Amoxapin-Peak bei 3,90 Min. d)
zeigt den Clomipramin-Peak bei 4,20 Min 33
3
i
Abb. 10: Olanzapinmessung aus Serum eines Patienten, der mit Oianzapin
behandelt wurde. Die deutlichen Verunreinigungen im Anfangsbereich
bis 4,75 Min. zeigen die Unterschiedlichkeit zwischen gespürten Proben
und Patientenmaterial (s. vergleichend Abb. 8). Der OZ-Peak bei 5,47
Min. ist zu den Verunreinigungen nicht voll abgrenzbar 34
Abb. 11: Olanzapinpeak bei 7,13 Min. und Amoxipenpeak bei 9,71 Min. nach
Umstellung des pH-Wertes auf 8,5 35
Abb. 12: Chromatogramme der Eichkurve a) 10ng OZ b) 20 ng OZ c) 30ng OZ
d) 40ng OZ e) 50 ng OZ und jeweils 30 ng Amoxapin 36
Abb. 13: Eichkurve. Zur Erstellung wurden 10 ng, 20 ng, 30 ng, 40 ng und 50 ng
Oianzapin in die Messung eingesetzt (x-Achse). Auf der y-Achse ist die
Peakhöhe dargestellt 37
Abb. 14: Repräsentative Eichgerade für Oianzapin 39
Abb. 15: Grafische Darstellung der Messungen zur Bestimmung der „Präzision
in Serie . Auf der y-Achse wurde die Olanzapinkonzentration in ng/ml
aufgetragen, auf der x-Achse die einzelnen Messungen, in grau die 10
ng/ml Proben, in schwarz die 50 ng/ml Proben 41
Abb. 16: Grafische Darstellung der Ergebnisse zu den Messungen von „Tag zu
Tag . Auf der y-Achse sind die Olanzapinkonzentrationen in ng/ml
aufgetragen, auf der x-Achse die Tage der Messung. Von links nach
rechts jeweils 10 ng/ml, 20 ng/ml, 30 ng/ml, 50 ng/ml und 100 ng/ml. .42
4
Tabellenverzeichnis
Tabelle 1: Unterschiede der Peakhöhe (Spalte 3) durch Veränderung der
Wellenlänge (Spalte 2) bei gleichem Injektionsvolumen, hier 30 ul
(Spalte 1). In Spalte 4 ist die jeweilige Retentionszeit in Minuten
angegeben 27
Tabelle 2: Retentionszeiten (Spalte 5) und Peakhöhen (Spalte 4) von Olanzapin
(OZ) bei verschiedenen Lösumgsmittelkombinationen (Spalte 1) in
verschiedener Konzentration (Spalte 2) und unterschiedlichen pH-
Werten (Spalte 6) der mobilen Phase. Spalte 3 zeigt die verschiedenen
Injektionsvolumina 29
Tabelle 3: Retentionszeiten (Spalte 4) und Peakhöhen (Spalte 3) der
verschiedenen Komponenten (Spalte 1), jeweils bei dem aufgeführten
Injektionsvolumen (Spalte 2) 33
Tabelle 4: Ergebnis der Eichkurve mit Soll- und Ist-Konzentration (Spalte 4 bzw.
5) 37
Tabelle 5: Ergebnisse der Messungen zur Bestimmung der „Präzision in Serie
bei einer Olanzapinkonzentration von 10 ng und 50 ng. In den unteren
drei Zeilen jeweils Mittelwert, Standardabweichung und
Variationskoeffizient 40
Tabelle 6: Ergebnisse der Messungen von „Tag zu Tag . In den unteren drei
Zeilen Mittelwert, Standardabweichung und Variationskoeffizient 42
5
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