Die Neurotoxizität von Topiramat im unreifen Gehirn der Ratte:
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| Veröffentlicht: |
Aachen
Shaker
2005
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|---|---|
| adam_text | Inhalt
1 Einleitung 6
1.1 Epilepsie bei Neugeborenen und Kindern 6
1.1.1 Definition 6
1.1.2 Epidemiologie 6
1.1.3 Ätiologie 7
1.1.4 Pathologie 7
1.2 Antiepileptika(AED) 9
1.2.1 Entwicklung 9
1.2.2 Pharmakodynamik 10
1.2.3 Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) der AED 10
1.2.4 UAW der AED während Schwangerschaft und Kindheit 11
1.3 Vulnerabilität des sich entwickelnden Gehirns 12
1.3.1 Die Phase des rapiden Hirnwachstums 12
1.3.2 Exzitotoxische Schäden 13
1.3.3 Apoptotische Schaden 14
1.4 Topiramat (TPM) 15
1.4.1 Entwicklung und Zulassung 15
1.4.2 Pharmakodynamik: Wirkung von TPM auf Rezeptoren des ZNS 16
1.4.3 Pharmakodynamik: Wirkung von TPM in Krampfmodellen in vivo 20
1.4.4 Neuroprotektion 23
1.4.5 Klinik 24
1.5 Ziel der Arbeit 26
2 Material und Methoden 28
2.1 Tierversuche und Versuchsplan 28
2.2 Perfusion und Gewebepräparation 29
2.3 Einbettung, Schnitte 30
2.4 DeOlmos Kupfer-Silberfarbung 31
2.5 TUNEL-Färbung 33
2.6 Elektronenmikroskopie 34
2.7 Morphometrie 35
2.8 Statistische Auswertung 36
3 Ergebnisse 37
3.1 Neurodegeneration im unreifen Rattenhim 37
3.2 Ultrastrukturelle Merkmale der Neurodegeneration 39
3.3 Quantifizierung der Neurodegeneration 40
3.4 Vergleich der Neurodegeneration nach 24 bzw. 48 Stunden 42
3.5 Altersabhängigkeit der proapoptotischen Wirkung 42
3.6 Quantifizierung der Neurodegeneration im Pilocarpin-Krampfmodell 43
4 Diskussion 46
4.1 Neurodegeneration im sich entwickelnden Gehirn der Ratte 46
4.1.1 AMPA-Rezeptoren und Neurotrophine 47
4.1.2 Apoptose 48
4.2 Neurodegeneration im Vergleich zu bekannten AED 49
4.3 Altersabhängigkeit der proapoptotischen Wirkung von TPM 52
4.3.1 Altersabhängigkeit in den ersten drei Lebenswochen 52
4.3.2 Altersabhängigkeit bei 24 und 48 Stunden Überlebenszeit 52
4.4 Krampfmodell 53
4.4.1 TPM in Krampfmodellen bei jungen Ratten 53
4.4.2 TPM im Pilocarpin-Modell 54
4.5 Neuroprotektion 58
4.6 Bezug zur Klinik 59
4.7 Schlussfolgerungen und Ziele 60
5 Zusammenfassung 62
5.1 Zusammenfassung 62
5.2 Summary 64
6 Literatur 66
7 Anhang 71
7.1 Lebenslauf 71
7.2 Publikationen 72
7.3 Danksagung 72
7.4 Eidesstattliche Erklärung 73
5
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