Biorelevante Löslichkeit schwerlöslicher Arzneistoffe:
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2004
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INHALTSVERZEICHNIS
DANKSAGUNG |
INHALTSVERZEICHNIS ||
ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS VI
1 EINLEITUNG 1
1.1 Einführung 1
1.2 Löslichkeit 3
1.2.1 Thermodynamische Betrachtung der Löslichkeit 3
1.2.1.1 Enthalpie 4
1.2.1.2 Entropie 5
1.2.1.3 Temperatur 6
1.2.1.4 LogP 6
1.2.1.5 Schmelzpunkt 6
1.2.2 Polymorphismus 6
1.2.3 pH-Wert 7
1.2.4 Einflussnahme auf die Löslichkeit 8
1.2.5 Berechnungsalgorithmen 10
1.2.5.1 Computerprogramme 11
1.2.5.1.1 WSKOWWIN 11
1.2.5.1.2 ACD/Solubility DB 11
1.2.5.1.3 Artificial Neural Network 11
1.2.5.1.4 HYBOT H
1.2.5.1.5 ABSOLV 12
1.2.6 Methoden der Löslichkeitsmessung 12
1.2.6.1 Shake-Flask 12
1.2.6.2 Potentiometrische Titration 13
1.2.6.3 Turbidimetrie 16
13 Arzneistoff-Resorption unter physiologischen Bedingungen 18
1.3.1 Magen ig
13.2 Dünndarm 20
1.3.2.1 Freisetzung 21
1.3.2.2 Wirkstoffaufnahme 23 :
14 Einfluss der Gallenkomponenten auf die Resorption 25
14.1 Gallensalze 25
1.4.2 Lezithin 27
III
1.4.3 Verbesserte Resorption 29
1.4.4 Verschlechterte Resorption 30
1.5 Biopharmaceutics Classification System 31
2 ZIELSETZUNG 34
3 MATERIAL UND METHODEN 36
3.1 Materialien 36
3.1.1 Untersuchungssubstanzen 36
3.1.1.1 Substanzauswahl 36
3.1.1.2 Physikochemische Eigenschaften 37
3.1.1.3 Verwendete Chargen 38
3.1.1.4 Struktur der Untersuchungssubstanzen 39
3.1.1.5 Indikationen der Untersuchungssubstanzen 43
3.1.2 Verwendete Geräte 44
3.1.3 Labormaterialien 45
3.1.4 Gallensalze 46
3.1.5 Lezithin 46
3.2.1 Untersuchungsmedien 48
3.2.2.1 Methodenentwicklung 49
3.2.2.1.1 Thermomixer 49
3.2.2.1.2 Vectaspin 50
3.2.2.1.3 Bohdan-Syntheseautomat 51
3.2.2.1.4 Mikrotiterplatten 52
3.2.2.1.5 Whatman UniPrep/MiniPrep 53
3.2.2.2 Verwendete Shake-Flask Methode 55
3.2.2.3 HPLC-Methoden 58
3.2.3 pSol-Methode (potentiometrische Titration) 60
3.2.3.1 Aufbau des Gerätes 60
3.2.3.2 Blank-Titration 61
3.2.3.3 Versuchsdurchführung 61
3.2.3.4 Messung unter Zugabe eines Kosolvenz 62
3.2.3.5 Auswertung der Messung 62
3.2.4 Messung des Verteilungskoeffizienten Oktanol/ Wasser 63
3.2.4.1 Verwendete Geräte 63
3.2.4.2 Verwendete Chemikalien 63
3.2.4.3 HPLC-Bedingungen 64
3.2.4.4 Messungen 65
3.2.4.5 Auswertung 65
3.2.5 Berechnung des logD-Werts 67
IV
3.2.6 Fehlerbetrachtungen 68
4 ERGEBNISSE 70
4.1 Methodenvergleich - potentiometrische Titration versus Shake-Flask 70
4.1.1 Vergleich der Methoden nach Zeitaufwand 77
4.1.2 Vergleich der Methoden nach Substanzverbrauch 79
4.1.3 Vergleich nach Genauigkeit 80
4.1.4 Universalität der Methoden 80
4.1.5 Erstellungeines pH-Profils 80
4.1.6 Verwendbare Untersuchungsmedien 82
4.1.7 Vorteile des pSol-Gerätes 83
4.1.8 Vorteile der Shake-Flask Methode 83
4.1.9 Zusammenfassung 84
4.2 Korrelation zwischen gemessenen und berechneten Löslichkeiten 85
4.3 Solubilisierender Effekt von Gallensalzen 89
4.3.1 Neutralsubstanzen 89
4.3.1.1 Danazol 89
4.3.1.2 Phenytoin 93
4.3.1.3 Felodipin g5
4.3.1.4 Beclometasondipropionat g7
4.3.1.5 Dexamethason 97
4.3.1.6 Betamethason gg
4.3.1.7 Griseofulvin 1Orj
4.3.1.8 Testosteronpropionat 102
4.3.1.9 Dronabinol w2
4.3.2 Säuren 106
4.3.2.1 Glibendamid 106
4.3.2.2 Mefenaminsäure 108
4.3.2.2 Niclosamid 1H
4.3.2.4 Hydrocortison-Hemisuccinat 112
4.3.3 Ampholyt- Levothyroxin 113
4.3.4 Basen 114
4.3.4.1 Ketoconazol 114
4.3.4.2 Miconazolnitrat 118
4.3.4.3 Dipyridamol 120
4.3.4.4 Albendazol 122
4.3.4.5 Itraconazol 123
4.3.4.6 Amiodaronhydrochlorid 125
V
4.4 Gallensalzabhängiges Dosis-Löslichkeitsverhältnis 128
5 AUSWERTUNG 130
5.1 Löslichkeitsverhältnis Gallensalzmizelle-Wasser 130
5.1.1 Berechnung von logSR 130
5.1.1.1 Fehlerrechnung 131
5.1.2 Allgemeine Betrachtung der logSR-Werte 132
5.1.3 Das Löslichkeitsverhältnis für Neutralstoffe 134
5.1.3.1 Berechnung der Löslichkeit von Neutralstoffen in NaTC/Lezithin Mizellen 137
5.1.4 Das Löslichkeitsverhältnis für ionisierbare Verbindungen 139
5.1.4.1 Die Basen Dipyridamol, Ketoconazol und Miconazol 141
5.1.4.2 Die Säuren Glibenclamid, Mefenaminsäure und Niclosamid 143
5.1.4.3 Der Ampholyt: Levothyroxin 148
5.1.4.4 Zusammenfassung 149
6 ZUSAMMENFASSUNG 151
6.1 Löslichkeitsbestimmung mit der miniaturisierten Shake-Flask Methode ...151
6.2 Löslichkeitssteigerung durch Gallensalze 152
6.3 Adaption des BCS für die Entwicklung 154
6.4 Relevanz für Drug-Design 154
ANHANG 156
ABBILDUNGSVERZEICHNIS 171
TABELLENVERZEICHNIS 174
LITERATURVERZEICHNIS 178
CURRICULUM VITAE 187
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