Prävalenzen von Mutationen auf dem kodierenden Exon2 des Connexin26 Genes in einem Patientenkollektiv einer mitteldeutschen Klinik:
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2005
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| adam_text | Inhaltsverzeichnis
1 Zusammenfassung 7
2 Einleitung 9
2.1 Physiologie und Anatomie des Hörorgans 9
2.2 Hörstörungen 12
2.3 Nomenklatur und Systematik der Schwerhörigkeit 12
2.3.1 Klinische Beschreibung von Hörstörungen 13
2.3.1.1 Prinzip der Tonaudiometrie 13
2.3.1.2 Prinzip der BERA (Brainstem evoked response activity) 13
2.3.1.3 Beschreibung des Schweregrades von Hörstörungen 14
2.4 Erbliche Schwerhörigkeit 16
2.4.1 Einteilung der erblichen Schwerhörigkeit 16
2.4.1.1 Einteilung nach dem Vererbungsmodus 16
2.4.1.2 Syndromale und Nicht-syndromale Schwerhörigkeit 16
2.4.1.3 Familiäre und sporadische Schwerhörigkeit 18
2.4.2 Genetik der Schwerhörigkeit 18
2.5 Connexine 21
2.5.1 Aufbau und Struktur von Connexinen und Gap Junctions 22
2.5.2 Funktion der Connexine und Gap Junctions 24
2.5.3 Rolle von Connexinen in der Ätiologie von Erkrankungen 25
2.5.3.1 Connexine im Hörorgan 25
2.5.3.2 Connexin26 (GJB2) 27
2.5.3.3 Andere Connexine 30
3 Aufgabenstellung der vorliegenden Arbeit 31
4 Patienten und Methoden 32
4.1 Patienten 32
4.1.1 Einschlusskriterien 32
4.1.2 Schriftliche Einverständniserklärung 32
4.1.3 Anonymisierung der Daten 33
4.1.4 Standardisierter Fragebogen zur Datenerhebung 33
3
4.1.5 Untersuchte Probandengruppen 33
4.1.6 Charakterisierung der Patienten 34
4.1.6.1 Geographische Herkunft 34
4.1.6.2 Ausmaß der Schwerhörigkeit 36
4.1.6.3 Betroffene Frequenzen 37
4.1.6.4 Assymetrie 38
4.1.6.5 Alter zum Zeitpunkt der Untersuchung bzw. zum Zeitpunkt des
erstmaligen Verdachts 39
4.2 Methoden 42
4.2.1 Klinische Phänotypisierung 42
4.2.1.1 Audiometrie 42
4.2.1.1.1 Reintonaudiometrie 42
4.2.1.1.2 Hirnstammaudiometrie 42
4.2.2 Molekulargenetische Methoden 43
4.2.2.1 Verwendete Lösungen 43
4.2.2.2 Elektrophorese, Färbung, Darstellung im UV-Licht 45
4.2.2.3 DNA Extraktion 45
4.2.2.3.1 DNA Extraktion aus EDTA-Blut 45
4.2.2.3.2 Einstellung der DNA- Konzentration 46
4.2.2.4 PCR 46
4.2.2.4.1 Kontrolle der PCR 49
4.2.2.4.2 Aufreinigung der PCR Produkte 50
4.2.2.5 Sequenzierung 50
4.2.2.5.1 Auswertung der Sequenzen 51
4.2.2.6 Klonierung von unbekannten heterozygoten Mutationen 53
5 Ergebnisse 55
5.1 Häufigkeit von Mutationen 55
5.1.1 Kontrollen 55
5.1.2 Häufigkeit von Mutationen bei nicht miteinander verwandten Patienten 55
5.1.2.1 Allelverteilung 55
5.1.2.2 Häufigkeit von Genotypen 56
5.1.3 Patientenuntergruppen 57
5.1.3.1 Unterschiedliche geographische Herkunft 57
5.1.3.2 Ausmaß der Schwerhörigkeit 59
5.1.3.3 Familienanamnese (sporadische / familiäre Fälle) 62
5.2 Betrachtung der einzelnen Mutationen 64
5.2.1 Gdel35 64
5.2.1.1 Prävalenz von Gdel35 in der gesamten Patientengruppe 64
5.2.1.2 Prävalenz der Gdel35 Mutation in Patientengruppen
unterschiedlicher geographischer Herkunft 65
4
5.2.2 Beschreibung des Phänotyps bei Vorliegen der Gdel35 Mutation 66
5.2.2.1 Assymetrie 66
5.2.2.2 Schwerhörigkeitsgrad 66
5.2.2.3 Betroffene Frequenzen 68
5.2.3 Korrelation Phänotyp / Genotyp anhand der Audiogramme 69
5.2.3.1 komplett aufgeklärter Genotyp 69
5.2.3.1.1 Homozygotie Gdel35 69
5.2.3.1.2 Compound Heterozygotie 71
5.2.3.2 Mutationen nur auf einem Allel nachweisbar (monoallelisch) 72
5.2.3.2.1 Heterozygotie Gdel35 72
5.2.3.2.2 M34T 75
5.2.3.2.3 105, 314-327del(14) 76
6 Diskussion 77
6.1 Genetisch - epidemiologische Aspekte 77
6.1.1 Zusammensetzung der Patientengruppe 77
6.1.1.1 Erfassung ethnischer Unterschiede 77
6.1.1.2 Beschreibung des Erkrankungsalters 78
6.1.1.3 Vergleich der gefundenen Prävalenzen von DFNB1 und Gdel35-
Mutationen mit anderen Studien 79
6.1.1.4 Rolle des Vererbungsmodus 81
6.2 Klinische Aspekte 82
6.2.1 Schweregrad der Schwerhörigkeit in der Patientengruppe 82
6.2.2 Beschreibung der Cx26(GJB2)-assoziierten Schwerhörigkeit 82
6.2.2.1 Schweregrad 82
6.2.2.2 Betroffene Frequenzen 83
6.2.2.3 Assymetrie der Hörstörung 85
6.2.2.4 Progression 85
6.2.3 Diskussion der Audiogramme für die gefundenen Genotypen 86
6.2.3.1 Gdel35 86
6.2.3.1.1 Betroffene Frequenzen und Schweregrad 87
6.2.3.2 M34T 88
6.2.3.3 Mutation 105 90
6.3 Mögliche Anwendung der Mutationsdiagnostik im Connexin26 Gen zur
Frühdiagnostik von Hörstörungen 90
6.3.1 Definitive Mutationsdiagnostik 92
6.3.2 Sensitivität und Spezifität der unterschiedlichen Untersuchungen 92
6.3.3 Zusammenfassende Bewertung der Mutationsdiagnostik 94
5
7 Schlussfolgerungen 95
8 Literaturverzeichnis 96
9 Anhang 103
9.1 Tabellen 103
9.2 Einverständniserklärung/Erhebungsbogen/Patienteninformation 107
9.3 Sequenzmuster 112
9.3.1 Primer 112
9.3.1.1 Sequenzmuster von Primer revold 112
9.3.1.2 Sequenzmuster von Primer revnew 113
9.3.1.3 Sequenzmuster von Primer fornew 114
9.3.2 Sequenzmuster von Mutationen 115
9.3.2.1 Homozygote Gdel35 Mutation 115
9.3.2.2 Sequenzmuster Mutation 105 116
9.3.2.3 Heterozygote Gdel35 Mutation 117
9.3.2.4 Heterozygote M34T (101T-C) 118
9.4 Danksagung 119
9.5 Lebenslauf 120
9.6 Ehrenwörtliche Erklärung 121
6
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