Interaktionen zwischen Kernbestandteilen und Filmüberzügen und ihre Auswirkung auf die Wirkstofffreisetzung aus magensaftresistent überzogenen Arzneiformen:
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| Main Author: | |
|---|---|
| Format: | Thesis Book |
| Language: | German |
| Published: |
Berlin
Logos-Verl.
2005
|
| Subjects: | |
| Online Access: | Inhaltsverzeichnis |
| Physical Description: | XV, 234 S. Ill., graph. Darst. |
| ISBN: | 3832508023 |
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Inhaltsverzeichnis
Inhaltsverzeichnis III
Abbildungsverzeichnis XI
Tabellenverzeichnis XIII
Abkürzungsverzeichnis XV
A. EINLEITUNG UND ZIELSETZUNG 1
B. EINFÜHRUNG 4
1. Magensaftresistente Filmüberzüge 4
1.1. Beschreibung der magensaftresistenten Polymere 4
1.1.1. Methacrylsäure-Copolymere 4
1.1.2. Celluloseester 6
1.1.3. Polyvinylacetatphthalat 8
1.1.4. Vinylacetat/Crotonsäure-Copolymer 8
1.1.5. Schellack 8
1.2. Verarbeitung magensaftresistenter Filmüberzüge 12
2. Theorie der Filmbildung 13
2.1. Filmbildung aus Polymerlösungen 13
2.2. Filmbildung aus wässrigen Polymerdispersionen 14
2.3. Kenngrößen filmbildender Polymere 15
2.3.1. Glasübergangstemperatur 15
2.3.2. Mindestfilmbildetemperatur 16
2.3.3. Weißpunkt 16
2.4. Weichmacher 16
3. Löslichkeit magensaftresistenter, dünndarmlöslicher Polymere 18
3.1. Mathematische Gesetzmäßigkeiten 18
3.2. Praktische Konsequenzen 20
3.3. Beeinflussung der Filmauflösung 20
3.4. Instabilität und Inkompatibilität der Filmbildner 21
4. Omeprazol als Modellarzneistoff. 23
4.1. Eigenschaften des Arzneistoffs 23
4.2. Beeinflussung der Omeprazolstabilität 24
4.3. Reaktionskinetik der Omeprazolzersetzung 25
4.4. Zersetzungsinduzierte Verfärbungen 25
4.5. Abbauprodukte von Omeprazol 26
IV Inhaltsverzeichnis
4.6. Stabilität von Omeprazol im Vergleich zu anderen
Protonenpumpenhemmern 28
4.7. Patentierte Stabilisierungsmaßnahmen 28
4.7.1. Einsatz alkalisch reagierender Substanzen 29
4.7.2. Verwendung einer Trennschicht 29
4.7.3. Sonstige Stabilisierungsmaßnahmen 31
4.8. Pharmakologie von Omeprazol 31
5. Analytische Methoden zur Identifizierung von Wechselwirkungen
zwischen Formulierungsbestandteilen 33
5.1. Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC) 33
5.2. UV-VIS-Spektroskopie 33
5.3. Thermoanalyse 34
5.3.1. Differential Scanning Calorimetry (DSC) 35
5.3.2. Modulated Temperature Differential Scanning Calorimetry (MTDSC) 36
5.3.3. Thermogravimetrie (TGA) 37
5.3.4. DSC zur Untersuchung von Inkompatibilitäten und Interaktionen 38
5.4. Fourier-Tranformations-Infrarot-Spektroskopie(FTIR) 40
5.5. Instrumentelle Farbmessung mittels Chromameter 41
5.5.1. Der Begriff der Farbe 41
5.5.2. Farbeindruck und Farbbestimmung 42
5.5.3. Farbsysteme 42
5.5.3.1. Das CIELAB-Farbsystem 43
5.5.4. Farbmessungen zur Evaluierung von Instabilitäten und Inkompatibilitäten.46
6. Herstellung überzogener Arzneiformen mittels Wirbelschichtverfahren 46
6.1. Wirkstoffkern 47
6.1.1. Nonpareilles 47
6.1.2. Cellets® 48
6.2. Wirbelschichtverfahren 49
6.2.1. Einflussfaktoren beim Wirbelschichtverfahren 52
6.2.1.1. Apparateparameter 52
6.2.1.2. Prozessparameter 53
6.2.1.3. Ausgangsstoffe 54
6.3. Wirbelschichtgerät Mini-Glatt 54
C. UNTERSUCHUNGEN UND ERGEBNISSE 56
I. pKs-Werte magensaftresistenter Überzugsmaterialien 56
1. Methoden zur pKs-Wert-Bestimmung 56
2. pKs-Wert-Bestimmung saurer Polymere nach PARKE und DAVIS 57
2.1. Durchführung und Auswertung 57
2.2 Linearisierung der Titrationskurven 59
2.3. Ermittlung der pKs-Werte 60
3. pKs-Werte magensaftresistenter Überzugsmaterialien 61
3.1. pKs-Werte der sauren Polymethacrylate 61
3.2. pKs-Werte der sauren Celluloseester 62
Inhaltsverzeichnis V
3.3. pKs-Wert des natürlichen Polymers Schellack 62
3.4. Chargenabhängigkeit des pKs-Wertes am Beispiel von Eudragit® L 100
und Eudragit® S 100 63
3.5. Standzeitabhängigkeit des pKs-Wertes am Beispiel von HPMCAS-LF 63
4. Diskussion der Ergebnisse 64
II. pH-Werte der verwendeten Polymersysteme 65
1. Ermittlung der pH-Werte 65
2. pH-Werte der organischen Polymerlösungen und der Lösungsmittel 67
3. pH-Werte der wässrigen Polymerdispersionen und des Dispersionsmittels
Wasser 69
4. Beziehung des pH-Wertes zum pKs-Wert 70
5. Diskussion der Ergebnisse 71
III. Omeprazolabbau unter Einfluss organischer Lösungen und wässriger
Dispersionen magensaftresistenter Polymere 72
1. Untersuchungen mittels HPLC 72
1.1. Omeprazolabbau in organischen Polymerlösungen 73
1.1.1. Omeprazolstabilität in den verwendeten organischen Lösungsmitteln 73
1.1.2. Omeprazolstabilität unter Einfluss saurer Polymethacrylate 75
1.1.3. Omeprazolstabilität unter Einfluss von Schellack 76
1.1.4. Omeprazolstabilität unter Einfluss saurer Celluloseester 76
1.1.5. Einfluss monomerer Säuren auf den Omeprazolabbau 77
1.1.6. Einfluss saurer Verunreinigungen der Polymere auf den Omeprazolabbau. 78
1.1.6.1. Phthalsäuregehalt in CAP (Aquateric®) 79
1.1.6.2. Phthalsäuregehalt in HP-55 79
1.2. Omeprazolabbau in wässrigen Polymerdispersionen 81
1.2.1. Untersuchungen der wässrigen Überstände 82
1.2.1.1. Omeprazolstabilität in Wasser 82
1.2.1.2. Omeprazolstabilität unter Einfluss saurer Polymethacrylate 83
1.2.1.3. Omeprazolstabilität unter Einfluss von Schellack 84
1.2.1.4. Omeprazolstabilität unter Einfluss saurer Celluloseester 85
1.2.2. Untersuchungen der Sedimente 86
1.3. Zersetzungskinetik von Omeprazol unter Einfluss magensaftresistenter
Polymere 87
1.4. Untersuchung des Einflusses patentierter stabilisierender Substanzen 89
1.4.1. Hypromellose als inerte Zwischenschicht 89
1.4.2. Natriumeitrat als alkalisch reagierende Substanz 90
2. Untersuchungen mittels UV-VIS-Spektroskopie 91
2.1. Identitätsprüfung A nach Ph. Eur 91
2.2. Omeprazolstabilität in verschiedenen Lösungsmitteln 92
2.2.1. Omeprazolstabilität in 0,1 N-NaOH 93
2.2.2. Omeprazolstabilität in organischen Lösungsmitteln 94
2.3. Omeprazolstabilität unter Einfluss der sauren Polymethacrylate 94
2.4. Omeprazolstabilität unter Einfluss von Eudragit® RS 100 95
2.5. Omeprazolstabilität unter Einfluss saurer Cellulosederivate 96
2.6. Omeprazolstabilität unter Einfluss von Essigsäure 97
VI Inhaltsverzeichnis
2.7. Vergleich der Ergebnisse aus UV-VIS-Untersuchungen und
HPLC-Studien 98
3. Diskussion der Ergebnisse 99
IV. Omeprazolabbau in festen Wirkstoff-Polymer-Mischungen 103
1. Untersuchungen mittels MTDSC 105
1.1. Thermisches Verhalten der Ausgangsstoffe 105
1.1.1. Bestimmung der Glasübergangstemperatur der Polymere 105
1.1.2. Charakteristika der MTDSC-Kurve des Omeprazols 106
1.2. MTDSC-Untersuchungen der bei Raumtemperatur gelagerten
Mischungen 107
1.3. MTDSC-Untersuchungen der bei 40 C/75 % rF gelagerten Mischungen. 108
2. Untersuchungen mittels Fourier-Transformations-Infrarot-Spektroskopie. 109
2.1. FTIR-Spektren der Ausgangsstoffe 109
2.1.1. FTIR-Spektrum des Omeprazols 109
2.1.2. FTIR-Spektren der Polymere und Natriumeitrat 110
2.2. FTIR-Untersuchungen der bei Raumtemperatur gelagerten Mischungen ..111
2.3. FTIR-Untersuchungen der bei 40 cC/75 % rF gelagerten Mischungen 112
3. Untersuchungen mittels HPLC 113
3.1. Prüfung der eingesetzten HPLC-Methode 113
3.2. HPLC-Untersuchungen der bei Raumtemperatur gelagerten Mischungen. 113
3.3. HPLC-Untersuchungen der bei 40 °C/75 % rF gelagerten Mischungen.... 115
4. Diskussion der Ergebnisse 117
V. Entwicklung eines Wirbelschichtverfahrens zur Herstellung
magensaftresistent überzogener Pellets am Mini-Glatt 119
1. Beladen der Pellets mit Wirkstoff 120
1.1. Kernmaterial 120
1.2. Theophyllin als Modellarzneistoff 120
1.3. Rezeptur der wirkstoffhaltigen Sprühlösung 121
1.4. Apparate- und Prozessparameter für das Auftragen des Wirkstoffs 121
1.5. Effizienz der Wirkstoffbeladung 122
1.6. Bildanalyse wirkstofffreier und wirkstoffbeladener Pellets 123
2. Überziehen wirkstoffhaltiger Pellets mit magensaftresistenten Polymeren 124
2.1. Überzugsmaterialien 124
2.2. Rezeptur der Filmlösungen 125
2.3. Apparate- und Prozessparameter für das Filmcoating 127
2.3.1. Überziehen mit Eudragit® L 100 128
2.3.2. Überziehen mit HPMCAS-HF 128
2.3.4. Überziehen mit Schellack 128
2.4. Effizienz des Filmcoatings 129
2.5. Freisetzungsuntersuchungen theophyllinhaltiger, magensaftresistent
überzogener Pellets 130
Inhaltsverzeichnis VH
2.6. Bildanalyse theophyllinhaltiger, magensaftresistent überzogener Pellets.. 132
3. Diskussion der Ergebnisse 133
VI. Omeprazolabbau in festen überzogenen Arzneiformen 134
1. Herstellung omeprazolbeladener überzogener Cellets® 134
1.1. Beladen von Cellets® mit Omeprazol 134
1.2. Überziehen omeprazolbeladener Cellets® mit Polymeren 135
1.3. Ausbeute der Wirkstoffbeladung und des Filmcoatings 137
2. Stabilität omeprazolbeladener Cellets8 unter Einfluss verschiedener
Polymere 137
2.1. Kritische Bewertung der Freisetzungsuntersuchungen nach USP 137
2.2. Stabilität omeprazolbeladener Cellets® 138
2.3. Stabilität omeprazolbeladener Cellets mit magensaftresistentem
Überzug 140
2.3.1. Eudragit®L 100 als Überzugsmaterial 140
2.3.2. HPMCAS-HF als Überzugsmaterial 142
2.3.3. Schellack als Überzugsmaterial 143
2.3.4. Eudragit® RS 100 als Überzugsmaterial 145
3. Stabilisierungsmaßnahmen 146
3.1. Herstellung der Hypromellose-Zwischenschicht 147
3.2. Zugabe von Natriumeitrat 149
3.3. Überziehen stabilisierter Omeprazol-Cellets® mit HPMCAS-HF 150
3.4. Prüfung der Effektivität der Stabilisierungsmaßnahmen 151
3.4.1. Hypromellose-Zwischenschicht 151
3.4.2. Zugabe von Natriumeitrat 152
3.5. Untersuchungen der stabilisierten und magensaftresistent überzogenen
Cellets® mittels Confocal Laser Scanning Microscopy (CLSM) 153
3.6. Gelatine als Zwischenschicht 155
3.6.1. Herstellung und Prüfung magensaftresistent überzogener
Hartgelatinekapseln 156
3.6.2. Stabilität omeprazolhaltiger Kapseln ohne Überzug 156
3.6.3. Stabilität omeprazolhaltiger Kapseln mit Überzug 157
4. Diskussion der Ergebnisse 158
VII. Zersetzungsinduzierte Verfärbungen 159
1. Omeprazol in organischen Polymerlösungen und wässrigen
Polymerdispersionen 160
1.1. Visuelle Bewertung 160
1.2. VIS-spektralphotometrische Analyse 161
2. Omeprazol in festen Wirkstoff-Polymer-Mischungen 163
2.1. Visuelle Bewertung 163
2.2. HPLC-Untersuchungen 164
VIII Inhaltsverzeichnis
3. Omeprazol in magensaftresistent überzogenen Cellets® 164
3.1. Visuelle Bewertung 164
3.2. Farbanalyse mittels Chromameter 166
3.2.1. Bestimmung der Farbintensität 166
3.2.2. Bestimmung der Farbdifferenz 168
3.3. Korrelation der Farbdifferenzwerte mit Gehaltsbestimmungen 169
4. Diskussion der Ergebnisse 171
D. EXPERIMENTELLER TEIL 173
1. Materialien 173
2. Methoden 175
2.1. Bestimmung der pKs-Werte magensaftresistenter Überzüge 175
2.2. pH-Werte der Polymerlösungen und Polymerdispersionen 176
2.3. Untersuchungen des Omeprazolabbaus unter Einfluss magensaftresistenter
Polymere in organischer Lösung und wässriger Dispersion mittels HPLC 177
2.3.1. Omeprazol-Stammlösungen 177
2.3.2. Polymerzubereitungen 177
2.3.3. Untersuchungslösungen 177
2.3.3.1. Untersuchungen in organischem Milieu 177
2.3.3.2. Untersuchungen im wässrigen Milieu 178
2.3.3.2.1. Überstände 178
2.3.3.2.2. Sedimente 178
2.3.4. HPLC-Untersuchungen 179
2.3.4.1. Fließmittel (mobile Phase) 179
2.3.4.2. Berechnung der Auflösung 180
2.4. Bestimmung des Gehaltes an Phthalsäure in Aquateric® und HP-55 181
2.5. Bestimmung der Abbaurate von Omeprazol in organischen
Polymerlösungen 182
2.5.1. Omeprazol-Stammlösung 182
2.5.2. Polymerzubereitungen 182
2.5.3. Untersuchungslösungen 183
2.5.4. HPLC-Untersuchungen 183
2.6. Untersuchungen des Omeprazolabbaus unter Einfluss magensaftresistenter
Polymere in organischer Lösung mittels UV-VIS-Spektroskopie 183
2.6.1. Omeprazol-Stammlösung 183
2.6.2. Polymerlösungen 184
2.6.3. Untersuchungslösungen 184
2.6.4. UV-VIS spektralphotometrische Untersuchungen 184
2.6.5. UV-VIS-Analytik der magensaftresistenten Überzugsmaterialien 185
2.7. Beurteilung der Verfärbungen omeprazolhaltiger Lösungen 185
2.7.1. Omeprazol-Stammlösung 185
2.7.2. Polymerlösungen 186
2.7.3. Untersuchungslösungen 186
2.7.4. VIS-spektralphotometrische Untersuchungen 186
2.8. Untersuchungen des Omeprazolabbaus in festen Omeprazol-Polymer-
Mischungen mittels MTDSC 186
2.8.1. Herstellung der Proben 186
Inhaltsverzeichnis IX
2.8.2. Lagerbedingungen 187
2.8.3. MTDSC-Untersuchungen 187
2.9. Untersuchungen des Omeprazolabbaus in festen Omeprazol-Polymer-
Mischungen mittels FTIR 188
2.9.1. Herstellung der Proben 188
2.9.2. Lagerbedingungen 188
2.9.3. Herstellung der Presslinge 188
2.9.4. FTIR-Untersuchungen 188
2.10. Untersuchungen des Omeprazolabbaus in festen Omeprazol-Polymer-
Mischungen mittels HPLC 189
2.10.1. Untersuchungslösungen 189
2.10.2. HPLC-Bedingungen 189
2.11. Partikelgrößenbestimmung mittels Laserlichtbeugung 190
2.12. Herstellung und Prüfung theophyllinhaltiger, magensaftresistent
überzogener Formulierungen 191
2.12.1. Beschichten von Pellets mit Theophyllin 191
2.12.1.1. Theophyllin-Lösung 191
2.12.1.2. Wirkstoffauftrag mittels Wirbelschichtverfahren 191
2.12.2. Überziehen theophyllinhaltiger Pellets mit magensaftresistenten
Polymeren in der Wirbelschicht 191
2.12.2.1. Erforderliche Schichtdicke 191
2.12.2.2. Herstellung der organischen Polymerlösung für eine Chargengröße
von 50,0 g 193
2.12.2.3. Filmauftrag, Trocknung und Lagerung 193
2.12.3. Wägen der überzogenen Pellets 193
2.12.4. Freisetzungsuntersuchungen 193
2.12.4.1. Freisetzungsmedien 193
2.12.4.2. Bestimmung des Theophyllingehaltes 194
2.12.4.2.1. Freisetzung in 0,1 N-HC1 194
2.12.4.2.2. Freisetzung in Phosphatpuffer pH 7,4 195
2.12.5. Bildanalyse theophyllinhaltiger Pellets 196
2.13. Herstellung und Prüfung omeprazolhaltiger, magensaftresistent
überzogener Formulierungen 196
2.13.1. Beladen von Cellets® mit Omeprazol 196
2.13.1.1. Omeprazol-Lösung 196
2.13.1.2. Wirkstoffauftrag mittels Wirbelschichtverfahren 196
2.13.2. Überziehen omeprazolhaltiger Cellets® mit magensaftresistenten
Polymeren in der Wirbelschicht 197
2.13.2.1. Herstellung der organischen Polymerlösungen für eine Chargengröße
von 50,0 g 197
2.13.2.2. Filmauftrag, Trocknung und Lagerung 197
2.13.3. Gehaltsbestimmung omeprazolbeladener, nicht-überzogener Cellets® 197
2.13.3.1. Gehaltsbestimmung in 0,1 N-NaOH 197
2.13.4. Freisetzungsuntersuchungen omeprazolhaltiger, überzogener Cellets 198
2.13.4.1. Freisetzungsmedien 198
2.13.4.2. Freisetzungsuntersuchungen 198
2.13.4.2.1. Freisetzung in 0,1 N-HC1 198
2.13.4.2.2. Freisetzung in Phosphatpuffer pH 7,4 199
2.14. Stabilisierungsmaßnahmen 200
2.15. Viskositätsbestimmung organischer Polymerlösungen 201
X Inhaltsverzeichnis
2.16. Polymerauftrag und Ausbeute an Lacksubstanz 202
2.17. Bestimmung der Sprührate beim Wirbelschichtverfahren 202
2.18. Bildanalyse omeprazolhaltiger Formulierungen 203
2.19. Instrumentelle Farbmessung omeprazolhaltiger Formulierungen 203
2.20. Confocal Laser Scanning Microscopy (CLSM) 204
2.21. Statistische Auswertung 204
E. ZUSAMMENFASSUNG UND SCHLUSSBETRACHTUNG 205
F. LITERATURVERZEICHNIS 214
Abbildungsverzeichnis XI
Abbildungsverzeichnis
Abb. 1: Struktur der sauren Polymethacrylate 5
Abb. 2: Struktur der sauren Celluloseester 7
Abb. 3: Struktur der Hauptbestandteile des Schellacks 9
Abb. 4: Struktur von Omeprazol nach [46] 24
Abb. 5: Omeprazolabbauprodukte nach [46] 27
Abb. 6: CIELAB-Farbraum [215] 44
Abb. 7: Einsätze bei Wirbelschichtanlagen und daraus resultierende Wirbelschichtverfahren [234]
Top-Spray (a), Bottom-Spray (Wurster) (b), Tangential-Spray (Rotor) (c) 50
Abb. 8: Wirbelschichtanlage Mini-Glatt 54
Abb. 9: Rücktitration von Schellack nach PARKE und DAVIS 57
Abb. 10: Normierte Titrationskurve für Schellack (x ± s, n = 3) 58
Abb. II: Linearisierte Titrationskurve für Schellack (1 ± s, n = 3) 60
Abb. 12: pH-Bereiche in verschiedenen Lösungsmitteln nach MUSSINI und MAZZA [252] 67
Abb. 13: Einfluss organischer Lösungsmittel auf den Omeprazolabbau (1 ± s, n = 4-6).
Untersuchungszeitraum 180 min 74
Abb. 14: HPLC-Chromatogramme von Omeprazol (80 ug/ml) in methanolischer Eudragit® L 100-
Lösung (6 % m/m) nach Methode B. Messung nach I min und nach 180 min.
O: Omeprazol, P: externer Standard Phenacetin 75
Abb. 15: Einfluss organischer Polymerlösungen (6 % m/m) auf den Omeprazolabbau (7 ± s, n = 9).
Untersuchungszeitraum 180 min 76
Abb. 16: Einfluss von Phthalsäurelösungen und phthalsäurehaltigen Polymeren auf den
Omeprazolabbau (H ± s, n = 6-9). Untersuchungszeitraum 180 min 79
Abb. 17: Einfluss organischer Polymerlösungen (6% m/m) auf den Omeprazolabbau (¥ ±s,n = 9).
Untersuchungszeitraum 180 min; bezüglich freier Phthalsäure mathematisch korrigierte
Daten 80
Abb. 18: HPLC-Chromatogramme von Omeprazol (40 ug/ml) in einer wässrigen Eudragit* L 100-
Dispersion (6 % m/m) nach Methode A. Untersuchung des Überstandes; Messung nach
1 min und nach 180 min. O: Omeprazol, M: externer Standard Methyltestosteron 84
Abb. 19: Einfluss wässriger Polymerdispersionen (6 % m/m) auf den Omeprazolabbau;
Untersuchungszeitraum 180 min. Untersuchungen der Oberstande (7 ± s, n = 3-8) 85
Abb. 20: Einfluss wässriger Polymerdispersionen (6 % m/m) auf den Omeprazolabbau;
Untersuchungszeitraum 180 min. Untersuchungen der Sedimente ( x ± s, n = 4) 86
Abb. 21: Abbau von Omeprazol in organischen Polymerlösungen (6 % m/m) ( x ± s, n = 3) 88
Abb. 22: Einfluss stabilisierender Substanzen auf den Omeprazolabbau in wässriger Lösung
(7 ± s, n = 4). Untersuchungszeitraum 180 min 91
Abb. 23: UV-Spektren von Omeprazol (0,02 mg/ml) in 0,1 N-NaOH und Ethanol nach 180 min 93
Abb. 24: UV-Spektrum von Omeprazol (0,02 mg/ml) in ethanolischer Eudragit* L 100-Lösung
(6 % m/m). Messung nach I min und nach 180 min 95
Abb. 25: UV-Spektrum von Omeprazol (0,02mg/ml) in ethanolischer Eudragit* RS 100-Lösung
(6% m/m). Messung nach 1min und nach 180 min 96
Abb. 26: UV-Spektrum von Omeprazol (0,02 mg/ml) in ethanolischer Essigsäure (6 % m/m).
Messung nach 1 min und nach 180 min 98
Abb. 27: MTDSC-Kurven von Omeprazol. Untersuchungen unterschiedlicher Wärmeströme 106
Abb. 28: MTDSC-Kurven von HPMCAS-HF und dessen Mischung mit Omeprazol vor und nach
der Lagerung bei 40 °C/75 % rF 108
Abb. 29: FTIR-Spektrum von Omeprazol 110
Abb. 30: FTIR-Spektrum der Mischung B (Omeprazol + HPMCAS-HF) und der Einzelkomponenten
nach Lagerung bei 40 °C/75 % rF 113
Abb. 31: HPLC-Chromatogramm der Omeprazol-HPMCAS-Mischung (1:1 m/m) nach Lagerung
bei RT/Trockenmittel 114
Abb. 32: HPLC-Chromatogramm der Omeprazol-HPMCAS-Mischung (1:1 m/m) nach Lagerung
bei 40 °C/75 % rF 115
Abb. 33: Omeprazolgehalt der untersuchten Wirkstoff-Polymer-Mischungen (1:1 m/m) vor und
nach der Lagerung bei 40 °C/75 % rF (7 ± s, n = 6). Sollgehalt 50 % 116
Abb. 34: Omeprazolgehalt der untersuchten Wirkstoff-Polymer-Mischungen (1:1 m/m) vor und
nach der Lagerung bei 40 °C/75 % r F ( x ± s, n = 6) 116
XH Abbildungsverzeichnis
Abb. 35: Effizenz der Theophyllinbeladung von Saccharose/Maisstärke-Pellets und Cellets®
(3T±s,n = 6) 123
Abb. 36: Saccharose/Maisstärke-Pellets 123
Abb. 37: Cellets* 123
Abb. 38: Saccharose/Maisstärke-Pellets beladen mit Theophyllin 124
Abb. 39: Cellets8 beladen mit Theophyllin 124
Abb. 40: Theophyllinfreisetzung aus magensaftresistent aberzogenen Saccharose/Maisstärke-Pellets
(x ±s, n = 6) 131
Abb. 41: Theophyllinfreisetzung aus magensaftresistent überzogenen Cellets* (x ± s, n = 6) 132
Abb. 42a: Saccharose/Maisstärke-Pellets beladen mit Theophyllin und überzogen mit Schellack 133
Abb. 42b: Cellets* beladen mit Theophyllin und überzogen mit Schellack 133
Abb. 43: Freisetzungprofil omeprazolbeladener Cellets® vor und nach Lagerung (6 Monate) bei
RT/Trockenmittel ( x ± s, n = 6) 139
Abb. 44: Omeprazolfreisetzung aus mit Eudragit® L 100 überzogenen Cellets® vor und nach Lagerung
(6 Monate) bei RT/Trockenmittel (x ± s, n = 6) 141
Abb. 45: Omeprazolfreisetzung aus mit HPMCAS-HF überzogenen Cellets® vor und nach Lagerung
(6 Monate) bei RT/Trockenmittel (x ±s, n = 6) 142
Abb. 46: Omeprazolfreisetzung aus mit Schellack überzogenen Cellets® vor und nach Lagerung
(6 Monate) bei RT/Trockenmittel (x ± s, n = 6) 143
Abb. 47: Omeprazolfreisetzung aus mit Eudragit® RS 100 überzogenen Cellets® vor und nach
Lagerung (6 Monate) bei RT/Trockenmittel (x ± s, n = 6) 145
Abb. 48: Omeprazolgehalt überzogener Wirkstoff-Cellets® nach Lagerung (6 Monate) bei
RT/Trockenmittel. Bestimmung in 0,1 N-NaOH (x ± s, n = 6) 146
Abb. 49: Omeprazolfreisetzung aus mit HPMC überzogenen Wirkstoff-Cellets® vor und nach
Lagerung (6 Monate) bei RT/Trockenmittel ( x ± s, n = 6) 148
Abb. 50: Omeprazolfreisetzung aus mit einer Natriumcitrat-Schicht versehenen Cellets® vor und
nach Lagerung (6 Monate) bei RT/Trockenmittel ( x ± s, n = 6) 150
Abb. 51: Omeprazolfreisetzung aus mit einer HPMC-Zwischenschicht versehenen und mit HPMCAS-
HF überzogenenen Cellets® vor und nach Lagerung (6 Monate) bei RT/Trockenmittel
(x ± s, n = 6) 151
Abb. 52: Omeprazolfreisetzung aus mit einer Natriumcitrat-Schicht versehenen und mit HPMCAS-HF
überzogenenen Cellets* vor und nach Lagerung (6 Monate) bei RT/Trockenmittel
(x ± s, n = 6) 152
Abb. 53: CLSM-Aufhahme eines Omeprazol-Cellets® mit Natriumcitrat-Schicht und HPMCAS-HF-
Oberzug im Querschnitt. Links: Übersicht, rechts: Ausschnittsvergrößerung 154
Abb. 54: Omeprazolgehalt magensaftresistent überzogener Hartgelatinekapseln nach Lagerung bei
40°C/75%rF, 1 Monat. Bestimmung in 0,1 N-NaOH(x ± s, n = 3); Sollgehalt 100%.... 158
Abb. 55: VIS-Spektrum von Omeprazo! in organischer CAP-Lösung. Messung nach 1 min und
nach 180 min (n = 3) 162
Abb. 56: Nicht-stabilisierte Omeprazol-Cellets® überzogen mit Eudragit® L 100 nach Lagerung
(6 Monate) bei RT/Trockenmittel 165
Abb. 57: Nicht-stabilisierte Omeprazol-Cellets* überzogen mit HPMCAS-HF nach Lagerung
(6 Monate) bei RT/Trockenmittel 165
Abb. 58: Mit einer HPMC-Zwischenschicht stabilisierte und mit HPMCAS-HF überzogene
Omeprazol-Cellets® nach Lagerung (6 Monate) bei RT/Trockenmittel 165
Abb. 59: Mit Natriumeitrat stabilisierte und mit HPMCAS-HF überzogene Omeprazol-Cellets®
nach Lagerung (6 Monate) bei RT/Trockenmittel 165
Abb. 60: Farbintensitätswerte (CI) überzogener Omeprazol-Cellets® während der Lagerung bei
RT/Trockenmittel (n = 3) 167
Abb. 61: Farbintensitätswerte (CI) stabilisierter, überzogener Omeprazol-Cellets® während der
Lagerung bei RT/Trockenmittel (n = 3) 168
Abb. 62: Farbdifferenz AE und Omeprazolabbau [%] von gelagerten Cellets® mit verschiedenen
magensaftresistenten Überzügen ( x ± s, n = 3-6) 1 = ohne Überzug, 2 = Eudragit® L 100,
3 = HPMCAS-HF, 4 = Schellack 170
Abb. 63: Farbdifferenz AE und Omeprazolabbau [%] von Cellets® in Abhängigkeit verschiedener
Stabilisierungsmaßnahmen (x ± s, n = 3-6) 1 = HPMC, 2 = HPMC/HPMCAS-HF,
3 = Natriumeitrat, 4 = Natriumcitrat/HPMCAS-HF 171
Tabellenverzeichnis XIII
Tabellenverzeichnis
Tab. 1: Überblick über ausgewählte magensaftresistente Filtnbildner 11
Tab. 2: Übersicht über die verschiedenen Farbsysteme zur Farbort- und Farbdifferenzbestimmung
eines Chromameters CR-300 (Minolta) nach [215] 43
Tab. 3: Neutralpellets: Komgröße/Masse/Formfaktoren/Bruchfestigkeit und Oberflächengüte nach
[227] 48
Tab. 4: pK,-Werte der sauren Polymethacrylate ( ~x ± s, n = 3) 61
Tab. 5: pK,-Werte der sauren Celluloseester (~x ± s, n = 3) 62
Tab. 6: pK,-Wert des natürlichen Polymers Schellack (1 ± s, n = 3) 63
Tab. 7: pK,-Werte der monomeren Säuren [34] 64
Tab. 8: pK, y-Werte von Methanol und Ethanol bei 25 °C [252] 66
Tab. 9: pH-Werte der organischen Lösungsmittel und organischen Polymerlösungen filr HPLC-
Untersuchungen. Messung mit Glaselektrode für wasserfreie Systeme (DG113-SC) bei RT
(x ± s, n = 3) 68
Tab. 10: pH-Werte der organischen Lösungsmittel und organischen Polymerlösungen für UV-VIS-
Untersuchungen. Messung mit Glaselektrode für wasserfreie Systeme (DGI 13-SC) bei RT
( x ± s, n = 3) 69
Tab. 11: pH-Werte der wässrigen Polymerdispersionen. Messung mit Glaselektrode für wässrige
Systeme (DGI 11-SC) bei RT (¥ ± s, n = 3) 70
Tab. 12: pH-Werte von Essigsäure in organischer Lösung. Messung mit Glaselektrode DGI 13-SC
bei RT (7 ± s, n = 3) 78
Tab. 13: Freie Säuregruppen im Polymer, Molarität und freie Säuregruppen im Versuchsansatz der
organischen Untersuchungslösungen (6 % m/m) 78
Tab. 14: Auflöse-pH-Wert (22°C) und Dissoziationsgrad am Auflöse-pH-Wert ausgewählter saurer
Polymere nach [34] 81
Tab. 15: Halbwertszeiten von Omeprazo! in organischen Polymerlösungen 89
Tab. 16: pH-Werte wässriger Lösungen von HPMC und Natriumeitrat. Messung mit Glaselektrode
DGI 11-SC bei RT ( x ± s, n = 3) 90
Tab. 17: Verhältnis der Omeprazolabsorption in organischen Polymerlösungen bei verschiedenen
Wellenlängen zu verschiedenen Zeitpunkten ( x ± s, n = 3) 97
Tab. 18: Gegenüberstellung und Korrelation der Daten aus UV-VIS- und HPLC-Untersuchungen
( x ± s, n = 3-9). Untersuchungszeitraum 180 min 99
Tab. 19: Untersuchte Wirkstoff-Polymer-Mischungen 104
Tab. 20: Variationsbreite der Partikelgrößenverteilung [um] und mittlerer Teilchendurchmesser
D50 [Jim] von Omeprazol, Polymerpulvern und Natriumeitrat 2H2O (n = 3) 104
Tab. 21: Glasübergangstemperaturen (Tg) der verwendeten Polymere (n = 3) und Vergleich mit
Literaturwerten 105
Tab. 22: Rezeptur der zu versprühenden Wirkstofflösung Tür eine Pellet-Chargengröße von 200,0 gl21
Tab. 23: Apparate- und Prozessparameter zur Wirkstoffbeladung unterschiedlicher Pelletsorten 122
Tab. 24: Rezeptur der organischen Polymerlösungen für das Überziehen einer Pellet-Chargengröße
von 50,0 g 126
Tab. 25: Dichte und dynamische Viskosität der verwendeten Sprühlösungen bei RT ( x ± s, n = 3) 127
Tab. 26: Apparate- und Prozessparameter für das Überziehen verschiedener WirkstofTpellets mit
magensaftresistenten Polymeren aus organischer Lösung 128
Tab. 27: Polymerauftrag und Ausbeute bei Einsatz unterschiedlicher Pelletsorten als Kernmaterial
(n = 4-6) 130
Tab. 28: Rezeptur der omeprazolhaltigen Sprühlösung für eine Pellet-Chargengröße von 200,0 g... 135
Tab. 29: Apparate- und Prozessparameter für das Beladen von Cellos® mit Omeprazol 135
Tab. 30: Rezeptur der Polymerlösung für das Überziehen von Omeprazol-Cellets* für eine Pellet-
Chargengröße von 50,0 g 136
Tab. 31: Apparate- und Prozessparameter für das Überziehen omeprazolhaltiger Cellets* mit
Polymeren aus organischer Lösung für eine Pellet-Chargengröße von 50,0 g 136
Tab. 32: Polymerauftrag und Ausbeute an Lacktrockensubstanz beim Überziehen von Omeprazol-
Cellets® (n = 3) 137
Tab. 33: Rezeptur der HPMC-Lösung für eine Pellet-Chargengröße von 60,0 g 147
XIV Tabellenverzeichnis
Tab. 34: Apparate- und Prozessparameter zum Auftragen einer HPMC-Zwischenschicht für eine
Pellet-Chargengröße von 60,0 g 148
Tab. 35: Rezeptur der Natriumcitrat-Lösung für eine Pellet-Chargengröße von 60,0 g 149
Tab. 36: Apparate- und Prozessparameter für das Auftragen von Natriumeitrat für eine Pellet-
Chargengröße von 60,0 g 149
Tab. 37: Farbbeschreibung organischer omeprazolhaltiger Polymerlösungen und Wellenlängen der
Absorptionsmaxima (3f ± s, n - 3) 163
Tab. 38: Verwendete Arzneistoffe 173
Tab. 39: Verwendete Filmbildner 173
Tab. 40: Verwendete Hilfsstoffe 174
Tab. 41: Auswahl empfohlener organischer Lösungsmittel der magensaftresistenten Filmbildner.... 174
Tab. 42: Wichtige Kenndaten der gebräuchlichsten Lösungsmittel aus [239] 175
Tab. 43: Einwaage der Polymermengen entsprechend 2-1O 4 mol Carboxylfunktionen 176
Tab. 44: HPLC-Bedingungen 179
Tab. 45: Eichgerade von Omeprazol. HPLC-Untersuchungen organischer Lösungen bei 305 nm;
Standard Phenacetin (x ± s, n = 6) 180
Tab. 46: Eichgerade von Omeprazol. HPLC-Untersuchungen wässriger Dispersionen bei 235 nm;
Standard Methyltestosteron (3? ± s, n = 6) 180
Tab. 47: Eichgerade von Phthalsäure in 0,1 N-HCI bei 275 nm(x ±s,n = 3) 182
Tab. 48: Eichgerade von Omeprazol in 0,1 N-NaOH. HPLC-Untersuchungen bei 305 nm
(x ±s, n = 4) 190
Tab. 49: Eichgerade von Theophyllin in 0,1 N-HC1 bei 271 nm (3T ± s, n = 3) 195
Tab. 50: Eichgerade von Theophyllin in Phosphatpuffer pH = 7,4 bei 271 nm ( x ± s, n = 3) 195
Tab. 51: Eichgerade von Omeprazol in 0,1 N-NaOH. HPLC-Untersuchungen bei 305 nm; Standard
Phenacetin (x ± s, n = 6) 199
Tab. 52: Eichgerade von Omeprazol in 0,1 N-NaOH. UV-VIS-Untersuchungen bei 305 nm
(x ±s,n = 3) 201
Tab. 53: Eichgerade für den Parameter Spruhrate 203
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