Funktionelle und biochemische Untersuchungen zur Wirkung von Beta-Adrenorezeptorantagonisten an menschlichem Myokard:
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| Format: | Abschlussarbeit Buch |
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2004
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1. EINLEITUNG 1
1.1. Das ß-adrenerge System 1
1.2. Charakterisierung von ß-Adrenorezeptorantagonisten 5
1.2.1. Einteilung der ß-Adrenorezeptorantagonisten 5
1.2.2. ßi-Selektivität 8
1.2.3. Intrinsische sympathomimetische Aktivität 9
1.2.4. Inverser Agonismus 10
1.3. Untersuchungen mit dem ß-Adrenorezeptorantagonisten
Nebivolol 11
1.4. Zielsetzung der vorliegenden Arbeit 12
2. METHODIK 14
2.1. Material 14
2.1.1. Linksventrikuläres menschliches Myokard 14
2.1.2. Rechtsatriales menschliches Myokard 16
2.1.3. Verwendete Substanzen und Lösungen 17
2.2. Funktionelle Untersuchungen 20
2.2.1. Messung der isometrischen Kontraktionskraft an multizellulären
Herzmuskelpräparaten 20
2.2.1.1. Gewebepräparation 20
2.2.1.2. Versuchsaufbau 20
2.2.1.3. Untersuchungen zum Einfluss der ß-Adrenorezeptorantagonisten
auf die Kontraktionskraft nach ß-adrenerger Stimulation 22
2.2.1.4. Untersuchungen zum Einfluss der ß-Adrenorezeptorantagonisten
auf die Kontraktionskraft nach erleichterter ß-Adrenorezeptor-
G-Protein- Adenylatzyklase Kopplung 22
2.2.1.5. Einfluss der ß-Adrenorezeptorantagonisten auf die basale
Kontraktionskraft 23
2.2.1.6. Einfluss der ß-Adrenorezeptorantagonisten auf den Propranolol-
insensitiven Zustand des ßrAdrenorezeptors (den mutmaßlichen
ß4-Adrenorezeptor) 23
2.2.2. Messung des intrazellulären Ca2*-Transienten an multizellulären
Herzmuskelpräparaten 24
2.2.2.1. Versuchsaufbau 24
2.2.2.2. Einfluss der ß-Adrenorezeptorantagonisten auf den intrazellulären
Ca2+-Transienten 26
2.2.3. Messung der isometrischen Kraft an gehäuteten Herzmuskelfasern 26
2.2.3.1. Chemisch gehäutete Herzmuskelfasern 26
2.2.3.2. Messung der Ca2+-aktivierten Kraft 26
2.2.3.3. Einfluss der ß-Adrenorezeptorantagonisten auf die Ca2+-aktivierte
Kraft 27
2.3. Biochemische Untersuchungen 28
2.3.1. Radioligandenbindungsexperimente 28
2.3.1.1. Membranpräparation 28
2.3.1.2. Versuchsdurchführung 29
2.3.1.3. Untersuchung der ßr Selektivität 30
2.3.1.4. Verdrängungsexperimente mit und ohne Gpp(NH)p 32
2.3.2. Bestimmung der Adenylatzyklaseaktivität 33
2.3.2.1. Membranpräparation 33
2.3.2.2. Versuchsdurchführung 33
2.3.2.3. Untersuchungen zum Einfluss der ß-Adrenorezeptorantagonisten
auf die Adenylatzyklaseaktivität nach ß-adrenerger Stimulation 34
2.3.2.4. Untersuchungen zum Einfluss der ß-Adrenorezeptorantagonisten
auf die Adenylatzyklaseaktivität nach erleichteter ß-Adrenorezeptor-
G-Protein-Kopplung 35
2.4. Statistik 35
3. ERGEBNISSE 36
3.1. Untersuchung der ßrSelektivität von Nebivolol 36
3.1.1. Untersuchung der ß-Adrenorezeptordichte und der ß-Adrenorezeptor-
affinität in Bindungsstudien mit [3H]CGP 12.177 und [12Sl]lodocyano-
pindolol 36
3.1.2. Untersuchung der ßr/ß^Adrenorezeptor Subpopulationen mit
[3H]CGP 12.177 und [125l]lodocyanopindolol 38
3.1.3. Untersuchung der ßrAdrenorezeptor Selektivität von Nebivolol,
Bisoprolol, Metoprolol, Bucindolol und Carvedilol 41
3.2. Einfluss der ß-Adrenorezeptorantagonisten auf die Kontraktions¬
kraft und die Adenylatzyklaseaktivität nach ß-adrenerger
Stimulation 45
3.2.1. Einfluss auf die Isoprenalin-stimulierte Kontraktionskraft 45
3.2.2. Einfluss auf die Isoprenalin-stimulierte Adenylatzyklaseaktivität 49
3.3. Funktionelle Bestimmung der invers agonistischen Aktivität 51
3.4. Untersuchung der intrinsischen sympathomimetischen Aktivität 55
3.4.1. Funktionelle Untersuchungen der intrinsischen sympatho-
Mimetischen Aktivität 55
3.4.2. Biochemische Untersuchungen der intrinsischen sympatho-
Mimetischen Aktivität 57
3.4.2.1. Adenylatzyklaseaktivität 57
3.4.2.2. Radioligandenbindungsexperimente 59
3.5. Untersuchung des Einflusses der ß-Adrenorezeptor-
antagonisten auf den Propranolol-insensitiven Zustand des
ßrAdrenorezeptors (den mutmaßlichen p4-Adrenorezeptor) 61
3.5.1. Untersuchungen mit CGP 12.177 61
3.5.2. Untersuchungen mit Bucindolol 65
3.5.3. Untersuchungen mit Nebivolol und Metoprolol 69
3.6. Untersuchung des Einflusses der ß-Adrenorezeptorantagonisten
auf die Ca2+-Sensitivität des kontraktilen Apparates 72
4. DISKUSSION 75
4.1. Nebivolol hat die höchste ß,-Selektivität aller klinisch
eingesetzten ß-Adrenorezeptorantagonisten 76
4.2. Nach ß-adrenerger Stimulation wird die isometrische
Kontraktionskraft und die Adenylatzyklaseaktivität durch
ß-Adrenorezeptorantagonisten unabhängig von ihrer
ßrSelektivität gesenkt 78
4.3. Invers agonistische Eigenschaften dominieren die negativ
inotrope Wirkung von ß-Adrenorezeptorantagonisten bei
fehlender adrenerger Stimulation 79
4.4. Nebivolol, Carvedilol und Metoprolol haben keine
intrinsische sympathomimetische Aktivität am menschlichen
Myokard 80
4.5. ß-Adrenorezeptorantagonisten haben einen unterschiedlichen
Einfluss auf den mutmaßlichen ß4-Adrenorezeptor 81
4.6. Ca2+-sensitivierende Eigenschaften können die unterschied¬
lichen negativ inotropen Wirkungen der untersuchten
ß-Adrenorezeptorantagonisten nicht erklären 83
5. ZUSAMMENFASSUNG 85
6. LITERATURVERZEICHNIS 88
7. VORABVERÖFFENTLICHUNGEN 102
8. LEBENSLAUF 105
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