Einfluss von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren auf die kontraktile Funktion und die ß-adrenerge Signalkaskade von Kardiomyozyten:
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| adam_text | Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung 1
1.1 Therapeutische Bedeutung und Wirkmechanismus von Statinen 1
1.2 G Proteine 4
1.2.1 Heterotrimere G Proteine 4
1.2.2 Heterotrimere G Proteine im Herzen 5
1.2.3 Kleine G Proteine 7
1.2.4 Kleine G Proteine am Herzen 8
1.3 Pleiotrope Effekte von Statinen 10
1.4 Wirkung von Statinen auf Kardiomyozyten und am Herzen 10
1.5 Zielsetzung und Fragestellung dieser Arbeit 13
1.6 Versuchskonzeption 14
2 Material und Methoden 15
2.1 Zellpräparation 15
2.1.1 Tierhaltung 15
2.1.2 Organentnahme 15
2.1.3 Trypsinverdau 15
2.2 Herstellung von rekonstituiertem Herzgewebe der neonatalen Ratte
(engineered heart tissue, EHT) 18
2.2.1 Herstellung von Hühnerembryonenextrakt 18
2.2.2 Herstellung und Gehaltsbestimmung von Collagen I 19
2.2.3 Herstellung der Gussformen 20
2.2.4 Herstellung von EHTs 20
2.3 Kultivierung und Intervention 22
2.3.1 EHTs 22
2.3.2 Kardiomyozyten in Monolayer Kultur 23
2.3.3 Intervention 27
2.4 Erfassung von Kontraktionsdaten 30
2.4.1 Kontraktionsmessung 30
2.4.2 Datenerfassung und Verarbeitung 32
2.5 Erfassung biochemischer Parameter 34
2.5.1 Proteinsynthese 34
2.5.2 Proteinbestimmung nach Bradford 34
2.5.3 Proteinexpression 35
2.5.4 mRNA Expression 41
M 2.5.5 LDH (Laktatdehydrogenase) Freisetzung 51
2.5.6 cAMP Akkumulation 52
2.5.7 Erfassung der ß Adrenozeptorendichte 54
2.6 Immunhistochemie/Immunzytochemie 55
2.6.1 EHT 55
2.6.2 Kardiomyozyten 55
2.7 Statistik 57
3 Ergebnisse 59
3.1 Wirkung von Atorvastatin auf die kontraktile Funktion von engineered heart
fcsue(EHT) 59
3.1.1 Konzentrationsabhängigkeit 59
3.1.2 Mevalonsäure 63
3.1.3 L NMMA (N Monomethyl L arginin acetat) 67
3.2 Wirkung von Atorvastatin auf Vitalität, Morphologie, Proteinsynthese und
Genexpression von Kardiomyozyten in EHTs und Monolayerkultur 71
3.2.1 Freisetzung von Laktatdehydrogenase (LDH) 71
3.2.2 Immunfluoreszenz 72
3.2.3 Proteinsynthese und Zellzahl in EHTs 76
3.2.4 Protein und RNA Gehalt von KM 78
3.2.5 Genexpression in EHTs 78
3.2.6 pH Wert des Kulturmediums 83
3.3 Wirkung von Statinen auf die ß adrenerge Signalkaskade 84
3.3.1 cAMP Akkumulation 84
3.3.2 ß Adrenozeptorendichte 88
3.3.3 Heterotrimere G Proteine in Membran und Zytosolfraktion 89
3.3.4 Expression von heterotrimeren G Proteinen 92
3.3.5 mRNA Expression von Gcis, Gai2 und GAPDH 100
3.4 Wirkung von Atorvastatin auf Effekte einer chronischen Stimulation von EHTs
mit Isoprenalin und ET 1 102
4 Diskussion 106
4.1 Zielsetzung und Fragestellung dieser Arbeit 106
4.2 Atorvastatin 107
4.3 Einfluss von Atorvastatin auf die kontraktile Funktion und die ß adrenerge
Signalkaskade 108
4.3.1 Kontraktionskräfte und Kontraktionskinetik von EHTs 108
m 4.3.2 Entwicklung der EHTs 110
4.3.3 ß adrenerge Signalkaskade in KM 114
4.3.4 Zusammenfassung: Kontrakte Funktion 117
4.4 Einfluss von Staunen auf heterotrimere G Proteine 119
4.4.1 Membranassoziation von Gßy 119
4.4.2 Gas und Gal2 in der Membran 122
4.4.3 Proteinexpression von Gas und Gu,2 124
4.4.4 mRNA Expression von Gus und Gal2 127
4.4.5 Zusammenfassung: Heterotrimere G Proteine 128
4.5 Einfluss von Atorvastatin auf ein in vitro Modell der kontraktilen Dysfunktion
mit einem der Herzinsuffizienz ähnlichen Phänotyp 130
4.5.1 Modell 130
4.5.2 Effekte von Atorvastatin auf die induzierte kontraktile Dysfunktion 131
4.6 Einschränkungen und offene Fragen 135
4.7 Bedeutung für die Praxis 136
5 Zusammenfassung 138
6 Abkürzungsverzeichnis 140
7 Literaturverzeichnis 144
8 Verzeichnis der Vorveröffentlichungen 159
9 Anhang 160
9.1 Chemikalien 160
9.2 Hilfsmittel und Gerate 162
9.3 Ergebnistabellen. 164
9.4 Analyse des aus Sortis® isolierten Atorvastatins 180
9.4.1 IR Spektrum 180
9.4.2 UV Spektrum... 181
9.4.3 HPLC 182
10 Danksagung 184
11 Lebenslauf 185
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