Enzymatische Grundlagen der Aktivierung des Amidoxim- und Ester-Prodrugs Ximelagatran:
Gespeichert in:
| 1. Verfasser: | |
|---|---|
| Format: | Buch |
| Sprache: | German |
| Veröffentlicht: |
2002
|
| Schlagworte: | |
| Online-Zugang: | Inhaltsverzeichnis |
| Beschreibung: | Kiel, Univ., Diss., 2002 |
| Beschreibung: | IX, 264 S. Ill., graph. Darst. : 21 cm |
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| adam_text | ENZYMATISCHE GRUNDLAGEN DER AKTIVIERUNG DES AMIDOXIM- UND ESTER-
PRODRUGS XIMELAGATRAN DISSERTATION ZUR ERLANGUNG DES DOKTORGRADES DER
MATHEMATISCH-NATURWISSENSCHAFTLICHEN FAKULTAET DER
CHRISTIAN-ALBRECHTS-UNIVERSITAET ZU KIEL VORGELEGT VON KATRIN LOPIAN KIEL
2002 INHALTSVERZEICHNIS 1 EINFUHRUNG 1 1.1 BIOTRANSFORMATION 1 1.1.1
DEFINITION UND BEDEUTUNG 1 1.1.2 BIOTRANSFORMATIONSSTUDIEN 3 1.1.3
ENZYME DER BIOTRANSFORMATION 5 1.1.3.1 ALLGEMEIN 5 1.1.3.2 DAS CYTOCHROM
P450 ENZYMSYSTEM 6 1.1.3.2.1 VORKOMMEN UND BEDEUTUNG 6 1.1.3.2.2 DER
KATALYTISCHE ZYKLUS 10 1.1.4 BIOTRANSFORMATION STICKSTOFFHALTIGER
FUNKTIONELLER GRUPPEN 12 1.1.4.1 ALLGEMEIN 12 1.1.4.2
BENZAMIDOXIM-REDUKTASE-SYSTEM 16 1.2 THERAPEUTISCHE BEDEUTUNG VON
AMIDINEN UND AMIDOXIMEN 19 1.2.1 ALLGEMEINE GRUNDLAGEN 19 1.2.2
ANTITHROMBOTISCH WIRKSAME ARZNEISTOFFE 20 1.2.2.1 UEBERSICHT
GERINNUNGSSYSTEM 20 1.2.2.2 UEBERSICHT ANTITHROMBOTIKA 23 1.2.2.2.1
THROMBOZYTENAGGREGATIONSHEMMER 23 1.2.2.2.2 ANTIKOAGULANTIEN 31
1.2.2.2.2.1 FAKTOR XA-INHIBITOREN * 32 1.2.2.2.2.2 THROMBININHIBITOREN
36 1.3 THEMA UND ZIELSETZUNG 43 2 IN VITRO BIOTRANSFORMATIO N VON
XIMELAGATRAN UND /V-HYDROXY-MELAGATRAN 45 2.1 EINLEITUNG 45 2.1.1
THERAPEUTISCHE BEDEUTUNG VON MELAGATRAN 45 2.1.1.1 PHARMAKODYNAMIK 47
2.1.1.2 PHARMAKOKINETIK 48 2.1.2 BEDEUTUNG VON AMIDOXIMEN ALS PRODRUGS -
PRINZIP DES DOPPEL-PRODRUGS XIMELAGATRAN 49 2.1.3 ZIELSETZUNG 51 2.2
METHODEN 54 2.2.1 GEWINNUNG DER ENZYMPRAEPARATIONEN AUS LEBER, NIERE UND
GEHIRN 54 I INHALTSVERZEICHNIS 2.2.1.1 MATERIALIEN 54 2.2.1.2 GERAETE 54
2.2.1.3 GEWINNUNG VON MIKROSOMEN 54 2.2.1.3.1 HUMANE LEBER-UND
NIERENMIKROSOMEN 54 2.2.1.3.2 LEBER-,NIEREN- UND HIRNMIKROSOMEN AUS DEM
SCHWEIN 55 2.2.1.4 GEWINNUNG VON MITOCHONDRIEN 56 2.2.1.4.1 HUMANE
LEBER- UND NIERENMITOCHONDRIEN 56 2.2.1.4.2 LEBER- UND
NIERENMITOCHONDRIEN AUS DEM SCHWEIN 57 2.2.1.5 ISOLIERUNG DER
KOMPONENTEN DES REKONSTITUIERTEN SYSTEMS AUS SCHWEINE- LEBERMIKROSOMEN
57 2.2.1.5.1 ISOLIERUNG DER BENZAMIDOXIM-REDUKTASE (CYP2D) UND CYTOCHROM
B 5 57 2.2.1.5.2 ISOLIERUNG DER NADH-CYTOCHROM B 5 REDUKTASE 58 2.2.1.6
ISOLIERUNG DER KOMPONENTEN DES REKONSTITUIERTEN SYSTEMS AUS SCHWEINE-
LEBERMITOCHONDRIEN 59 2.2.1.6.1 ISOLIERUNG DER 3. KOMPONENTE DES
BENZAMIDOXIM-REDUKTASE-SYSTEMS 59 2.2.1.6.2 ISOLIERUNG DER
MITOCHONDRIALEN NADH-CYTOCHROM B 5 REDUKTASE 59 2.2.1.6.3 ISOLIERUNG VON
MIKROSOMALEM CYTOCHROM B 5 59 2.2.2 CHARAKTERISIERUNG DER
ENZYMPRAEPARATIONEN 60 2.2.2.1 BESTIMMUNG DES PROTEINGEHALTES 60 2.2.2.2
BESTIMMUNG DES CYTOCHROM P450-GEHALTES 60 2.2.2.3 NADH-CYTOCHROM B 5
REDUKTASE-AKTIVITAETSBESTIMMUNG 61 2.2.2.4 GEHALTSBESTIMMUNG VON
CYTOCHROM B 5 61 2.2.3 REDUKTION VON /V-HYDROXY-MELAGATRAN ZU MELAGATRAN
62 2.2.3.1 MATERIALIEN UND GERAETE 62 2.2.3.2 STABILITAETSPRUEFUNG VON
/V-HYDROXY-MELAGATRAN 63 2.2.3.3 IN VITRO BIOTRANSFORMATIONSANSAETZE 63
2.2.3.3.1 MIKROSOMALE UND MITOCHONDRIALE ENZYMPRAEPARATIONEN 63 2.2.3.3.2
MIKROSOMALES REKONSTITUIERTES SYSTEM (SCHWEIN) 65 2.2.3.3.3
MITOCHONDRIALES REKONSTITUIERTES SYSTEM (SCHWEIN) 65 2.2.3.4
HPLC-ANALYTIK ZUR TRENNUNG VON /V-HYDROXY-MELAGATRAN UND MELAGATRAN 66
2.2.3.4.1 KALIBRIERUNG UND WIEDERFINDUNG 67 2.2.3.4.2 ERMITTLUNG DER
BESTIMMUNGSGRENZE 67 2.2.4 AKTIVIERUNG VON XIMELAGATRAN UEBER
INTERMEDIAERMETABOLITE ZU MELAGATRAN 68 2.2.4.1 MATERIALIEN UND GERAETE 68
2.2.4.2 STABILITAETSPRUEFUNG VON XIMELAGATRAN 68 2.2.4.3 IN VITRO
BIOTRANSFORMATIONSANSAETZE 68 II INHALTSVERZEICHNIS 2.2.4.3.1 MIKROSOMALE
UND MITOCHONDRIALE ENZYMPRAEPARATIONEN 68 2.2.4.3.2 MIKROSOMALES
REKONSTITUIERTES SYSTEM (SCHWEIN) 70 2.2.4.3.3 MITOCHONDRIALES
REKONSTITUIERTES SYSTEM (SCHWEIN) 71 2.2.4.4 HPLC-ANALYTIK ZUR TRENNUNG
VON XIMELAGATRAN, ETHYL-MELAGATRAN, /V-HYDROXY- MELAGATRAN UND
MELAGATRAN 71 2.2.4.4.1 KALIBRIERUNG UND WIEDERFINDUNG 72 2.2.4.4.2
ERMITTLUNG DER BESTIMMUNGSGRENZE 73 2.2.4.5 HPLC-ANALYTIK ZUR TRENNUNG
VON XIMELAGATRAN UND ETHYL-MELAGATRAN 74 2.2.4.5.1 KALIBRIERUNG UND
WIEDERFINDUNG 74 2.2.4.5.2 ERMITTLUNG DER BESTIMMUNGSGRENZE 75 2.2.5
ESTERHYDROLYSE VON XIMELAGATRAN ZU /V-HYDROXY-MELAGATRAN 75 2.2.5.1
MATERIALIEN UND GERAETE 75 2.2.5.2 IN VITRO BIOTRANSFORMATIONSANSAETZE 76
2.2.5.2.1 UNSPEZIFISCHE CARBOXYL-ESTERASEN AUS SCHWEINELEBER 76
2.2.5.2.2 REKONSTITUIERTES SYSTEM 78 2.2.5.3 HPLC-ANALYTIK ZUR TRENNUNG
VON XIMELAGATRAN UND /V-HYDROXY-MELAGATRAN 78 2.2.6
MASSENSPEKTROMETRISCHE IDENTIFIZIERUNG EINES SYNTHESE-NEBENPRODUKTES VON
XIMELAGATRAN 79 2.2.6.1 LC/ MS-ANALYTIK ZUR TRENNUNG VON XIMELAGATRAN
UND METABOLITEN 79 2.2.6.2 LC/ MS-ANALYTIK ZUR TRENNUNG VON XIMELAGATRAN
UND ETHYL-MELAGATRAN 80 2.3 ERGEBNISSE 81 2.3.1 SPEZIFISCHE CYTOCHROM
P450-GEHAELTER 81 2.3.2 REDUKTION VON/V-HYDROXY-MELAGATRAN ZU MELAGAETRAN
82 2.3.2.1 STABILITAETSPRUEFUNG VON /V-HYDROXY-MELAGATRAN 82 2.3.2.2
KALIBRIERUNG UND WIEDERFINDUNG 83 2.3.2.3 CHARAKTERISIERUNG DER
REDUKTION MIT MIKROSOMALEN UND MITOCHONDRIALEN ENZYMPRAEPARATIONEN 84
2.3.2.4 KINETIK DER REDUKTION VON /V-HYDROXY-MELAGATRAN 87 2.3.2.4.1 -
EINFLUSS DER PROTEINKONZENTRATION 87 2.3.2.4.2 EINFLUSS DER
INKUBATIONSZEIT 88 2.3.2.4.3 EINFLUSS DER COSUBSTRATKONZENTRATION 89
2.3.2.4.4 PH-WERT-ABHAENGIGKEIT 90 2.3.2.4.5 SUBSTRATABHAENGIGKEIT 91
2.3.2.5 INKUBATIONEN IM MIKROSOMALEN REKONSTITUIERTEN SYSTEM (SCHWEIN)
93 2.3.2.6 INKUBATIONEN IM MITOCHONDRIALEN REKONSTITUIERTEN SYSTEM
(SCHWEIN) 94 III INHALTSVERZEICHNIS 2.3.3 AKTIVIERUNG VON XIMELAGATRAN
UEBER INTERMEDIAERMETABOLTTEN ZU MELAGATRAN 95 2.3.3.1 STABILITAETSPRUEFUNG
VON XIMELAGATRAN 95 2.3.3.2 KALIBRIERUNG UND WIEDERFINDUNG VON
ETHYL-MELAGATRAN, /V-HYDROXY-MELAGATRAN UND MELAGATRAN 95 2.3.3.3
CHARAKTERISIERUNG DER AKTIVIERUNG VON XIMELAGATRAN MIT MIKROSOMALEN UND
MITOCHONDRIALEN ENZYMPRAEPARATIONEN 98 2.3.3.4 KINETIK DER
GESAMTAKTIVIERUNG VON XIMELAGATRAN 102 2.3.3.4.1 EINFLUSS DER
PROTEINKONZENTRATION 102 2.3.3.4.2 EINFLUSS DER INKUBATIONSZEIT 104
2.3.3.4.3 EINFLUSS DER COSUBSTRATKONZENTRATION 106 2.3.3.4.4
PH-WERT-ABHAENGIGKEIT 108 2.3.3.4.5 SUBSTRATABHAENGIGKEIT 110 2.3.4
/V-REDUKTION VON XIMELAGATRAN ZU ETHYL-MELAGATRAN 114 2.3.4.1
KALIBRIERUNG UND WIEDERFINDUNG 114 2.3.4.2 INKUBATIONEN IM MIKROSOMALEN
REKONSTITUIERTEN SYSTEM (SCHWEIN) 115 2.3.4.3 INKUBATIONEN IM
MITOCHONDRIALEN REKONSTITUIERTEN SYSTEM (SCHWEIN) 116 2.3.5
ESTERHYDROLYSE VON XIMELAGATRAN ZU /V-HYDROXY-MELAGATRAN 117 2.3.5.1
KALIBRIERUNG UND WIEDERFINDUNG 117 2.3.5.2 CHARAKTERISIERUNG DER
ESTERHYDROLYSE VON XIMELAGATRAN MIT UNSPEZIFISCHEN CARBOXYL-ESTERASEN
118 2.3.5.3 KINETIK DER ENZYMATISCHEN ESTERHYDROLYSE VON XIMELAGATRAN
119 2.3.5.3.1 EINFLUSS DER PROTEINKONZENTRATION 119 2.3.5.3.2
SUBSTRATABHAENGIGKEIT 120 2.3.5.3.3 ZEITABHAENGIGKEIT 121 2.3.5.3.4
EINFLUSS DES PH-WERTES 122 2.3.5.4 INKUBATIONEN IM REKONSTITUIERTEN
SYSTEM MIT CYP3A4 123 2.3.6 MASSENSPEKTROMETRISCHE IDENTIFIZIERUNG EINES
SYNTHESE-NEBENPRODUKTES VON XIMELAGATRAN 124 2.4 DISKUSSION 126 2.4.1
REDUKTION VON /V-HYDROXY-MELAGATRAN 127 2.4.2 AKTIVIERUNG VON
XIMELAGATRAN UEBER INTERMEDIAERMETABOUTE ZU MELAGATRAN 130 2.4.3 REDUKTION
VON XIMELAGATRAN ZU ETHYL-MELAGATRAN 133 2.4.4 ESTERHYDROLYSE VON
XIMELAGATRAN ZU /V-HYDROXY-MELAGAETRAN 134 2.5 ZUSAMMENFASSUNG 136 IV
INHALTSVERZEICHNIS 3 VERGLEICHENDE UNTERSUCHUNGEN DER BIOTRANSFORMATION
VON AMIDOXIM-PRODRUGS 138 3.1 EINLEITUNG 138 3.1.1 ZIELSETZUNG 139 3.2
METHODEN 140 3.2.1 GEWINNUNG DER ENZYMPRAEPARATIONEN 140 3.2.1.1
MIKROSOMEN AUS LEBER UND NIERE (MENSCH, SCHWEIN) 140 3.2.1.2
MITOCHONDRIEN AUS LEBER UND NIERE (MENSCH, SCHWEIN) 141 3.2.1.3
9000G-UEBERSTAENDE VON LEBER, NIERE (MENSCH, SCHWEIN) UND CYTOSOL 141
3.2.2 CHARAKTERISIERUNG DER ENZYMPRAEPARATIONEN 141 3.2.2.1 BESTIMMUNG
DES PROTEINGEHALTES 141 3.2.3 REDUKTION VON RO 48-3656 ZU RO 44-3888 142
3.2.3.1 MATERIALIEN UND GERAETE 142 3.2.3.2 IN VITRO
BIOTRANSFORMATIONSANSAETZE 142 3.2.3.3 HPLC-ANALYTIK ZUR TRENNUNG VON RO
48-3656 UND RO 44-3888 143 3.2.4 REDUKTION VON /V-HYDROXY-MELAGATRAN ZU
MELAGATRAN 144 3.2.4.1 MATERIALIEN UND GERAETE 144 3.2.4.2 IN VITRO
BIOTRANSFORMATIONSANSAETZE 144 3.2.4.3 HPLC-ANALYTIK ZUR TRENNUNG VON
/V-HYDROXY-MELAGATRAN UND MELAGATRAN 144 3.2.5 AKTIVIERUNG VON
SIBRAFIBAN UEBER RO 48-3656 UND RO A-E ZU RO 44-3888 145 3.2.5.1
MATERIALIEN UND GERAETE 145 3.2.5.2 SYNTHESE DES INTERMEDIAERMETABOLITEN
RO A-E (AMIDIN-ESTER) 145 3.2.5.3 IN VITRO BIOTRANSFORMATIONSANSAETZE 147
3.2.5.4 HPLC-ANALYTIK ZUR TRENNUNG VON SIBRAFIBAN, RO 48-3656, RO A-E,
RO 44-3888 147 3.2.6 AKTIVIERUNG VON XIMELAGATRAN UEBER
INTERMEDIAERMETABOLITE ZU MELAGATRAN 149 3.2.6.1 MATERIALIEN UND GERAETE
149 3.2.6.2 IN VITRO BIOTRANSFORMATIONSANSAETZE 149 3.2.6.3 HPLC-ANALYTIK
ZUR TRENNUNG VON XIMELAGATRAN, ETHYL-MELAGATRAN, /V-HYDROXY- MELAGATRAN
UND MELAGATRAN 149 3.3 ERGEBNISSE 150 3.3.1 REDUKTION VON RO 48-3656 UND
/V-HYDROXY-MELAGATRAN 150 3.3.1.1 KALIBRIERUNG UND WIEDERFINDUNG VON RO
44-3888 150 3.3.1.2 KALIBRIERUNG UND WIEDERFINDUNG VON MELAGATRAN 151
3.3.1.3 VERGLEICH DER REDUKTION MIT UNTERSCHIEDLICHEN ENZYMPRAEPARATIONEN
151 3.3.2 AKTIVIERUNG DER DOPPEL-PRODRUGS SIBRAFIBAN UND XIMELAGATRAN
153 V INHALTSVERZEICHNIS 3.3.2.1 KALIBRIERUNG UND WIEDERFINDUNG VON RO
A-E, RO 48-3656 UND RO 44-3888 153 3.3.2.2 KALIBRIERUNG UND
WIEDERFINDUNG VON ETHYL-MELAGATRAN, /V-HYDROXY-MELAGATRAN UND MELAGATRAN
155 3.3.2.3 VERGLEICH DER AKTIVIERUNG ZWEIER DOPPEL-PRODRUGS 155 3.4
DISKUSSION 158 3.5 ZUSAMMENFASSUNG 160 4 ISOLIERUNG UND
CHARAKTERISIERUNG DER 3. KOMPONENTE DES HUMANEN
BENZAMIDOXIM-REDUKTASE-SYSTEMS 161 4.1 EINLEITUNG 161 4.1.1 STAND DER
VORARBEITEN 161 4.1.2 VORKOMMEN UND BEDEUTUNG VON CYP2A6 163 4.1.3
ZIELSETZUNG , 167 4.2 METHODEN 168 4.2.1 GEWINNUNG DER
ENZYMPRAEPARATIONEN 168 4.2.1.1 MATERIALIEN UND GERAETE 168 4.2.1.2
GEWINNUNG HUMANER LEBERMIKROSOMEN 168 4.2.1.3 ISOLIERUNG VON CYP2A6 AUS
HUMANEN LEBERMIKROSOMEN 169 4.2.1.3.1 HYDROPHOBE
INTERAKTIONSCHROMATOGRAPHIE AN OCTYL-SEPHAROSE CL 4B 169 4.2.1.3.2
ANIONENAUSTAUSCH-CHROMATOGRAPHIE AN HYDROXYLAPATIT 171 4.2.1.3.3
ANIONENAUSTAUSCH-CHROMATOGRAPHIE AN DEAE-CELLULOSE 172 4.2.1.3.4
ENTFERNUNG DES DETERGENZ 173 4.2.1.3.4.1 DETERGENZENTFERNUNG UEBER
HYDROXYLAPATIT 173 4.2.1.3.4.2 DETERGENZENTFERNUNG DURCH CALBIOSORB 174
4.2.1.4 ISOLIERUNG VON REKOMBINANT EXPRIMIERTEM CYP2A6 AUS HEFEZELLEN
174 * 4.2.1.4.1 SOLUBILISATION DER HEFEZELLEN 174 4.2.1.4.2
ANIONENAUSTAUSCH-CHROMATOGRAPHIE 175 4.2.1.4.3
KATIONENAUSTAUSCH-CHROMATOGRAPHIE AN CM-SEPHAROSE 176 4.2.1.4.4
DETERGENZENTFERNUNG 177 4.2.2 BIOCHEMISCHE METHODEN ZUR
CHARAKTERISIERUNG DER ENZYMPRAEPARATIONEN 178 4.2.2.1 BESTIMMUNG DES
PROTEINGEHALTES 178 4.2.2.2 BESTIMMUNG DES CYTOCHROM P450-GEHALTES 178
4.2.2.3 SDS-POLYACRYLAMID-GELELEKTROPHORESE (SDS-PAGE) 178 4.2.2.3.1
MATERIALIEN UND GERAETE 178 VI INHALTSVERZEICHNIS 4.2.2.3.2 LOESUNGEN 179
4.2.2.3.3 ZUSAMMENSETZUNG DER GELE 179 4.2.2.3.4 PROBENVORBEREITUNG 180
4.2.2.3.5 ELEKTROPHORESE 180 4.2.2.3.6 FAERBUNG MIT COOMASSIE BRILLANT
BLUE R250 180 4.2.2.4 WESTERN-BLOT 181 4.2.2.4.1 MATERIALIEN UND GERAETE
181 4.2.2.4.2 LOESUNGEN 181 4.2.2.4.3 PROBENVORBEREITUNG 181 4.2.2.4.4
BLOTTING UND DETEKTION 182 4.2.2.5 AMINOSAEURESEQUENZ-ANALYSE MITTELS
MALDI-MS 182 4.2.3 AKTIVITAETSBESTIMMUNGEN DER HUMANEN ENZYMPRAEPARATIONEN
183 4.2.3.1 CUMARIN 7-HYDROXYLIERUNG 183 4.2.3.1.1 MATERIALIEN UND
GERAETE 183 4.2.3.1.2 FLUORIMETER 183 4.2.3.1.3 HPLC 184 4.2.3.1.3.1 IN
VITRO BIOTRANSFORMATIONSANSAETZE 184 4.2.3.1.3.2 HPLC-ANALYTIK 185
4.2.3.2 REDUKTION VON BENZAMIDOXIM 186 4.2.3.2.1 MATERIALIEN UND GERAETE
186 4.2.3.2.2 IN VITRO BIOTRANSFORMATIONSANSAETZE 186 4.2.3.2.2.1
REKONSTITUIERTES SYSTEM MIT GEREINIGTEM CYP2A6, IN HEFEZELLEN
REKOMBINANT EXPRIMIERTEM CYP2A6 UND HUMANEN LEBERMIKROSOMEN 186
4.2.3.2.2.2 REKONSTITUIERTES SYSTEM MIT REKOMBINANT EXPRIMIERTEM CYP3A4
187 4.2.3.2.2.3 REKONSTITUIERTES SYSTEM MIT REKOMBINANT EXPRIMIERTEM
CYP2C19 187 4.2.3.2.2.4 REKONSTITUIERTES SYSTEM MIT REKOMBINANT
EXPRIMIERTER UGT2B7 188 4.2.3.2.3 HPLC-ANALYTIK DER REDUKTION VON
BENZAMIDOXIM 188 4.2.3.3 HEMMSTUDIEN MIT EINEM MONOKLONALEN ANTIKOERPER
GEGEN CYP2A6 189 4.2.3.4 INHIBITORSTUDIEN DER REDUKTION VON
/V-HYDROXY-MELAGATRAN 190 4.2.3.4.1 MATERIALIEN UND GERAETE 190 4.2.3.4.2
IN VITRO BIOTRANSFORMATIONSANSAETZE 190 4.2.3.4.3 HPLC-ANALYTIK ZUR
TRENNUNG VON /V-HYDROXY-MELAGATRAN UND MELAGATRAN 191 4.2.3.5 REDUKTION
VON XIMELAGATRAN UND /V-HYDROXY-MELAGATRAN 191 4.2.3.5.1 MATERIALIEN UND
GERAETE 191 4.2.3.5.2 IN VITRO BIOTRANSFORMATIONSANSAETZE 191 4.2.3.5.2.1
REKONSTITUIERTES SYSTEM MIT GEREINIGTEM CYP2A6 191 VII
INHALTSVERZEICHNIS 4.2.3.5.2.2 REKONSTITUIERTES SYSTEM MIT REKOMBINANT
EXPRIMIERTEM CYP3A4 192 4.2.3.5.2.3 REKONSTITUIERTES SYSTEM MIT
REKOMBINANT EXPRIMIERTEM CYP2C19 192 4.2.3.5.2.4 REKONSTITUIERTES SYSTEM
MIT REKOMBINANT EXPRIMIERTER UGT2B7 192 4.2.3.5.3 HPLC-ANALYTIK 193
4.2.3.6 REDUKTION VON RO 48-3656 193 4.2.3.6.1 MATERIALIEN UND GERAETE
193 4.2.3.6.2 IN VITRO BIOTRANSFORMATIONSANSAETZE 193 4.2.3.6.3
HPLC-ANAIYTIK DER REDUKTION VON RO 48-3656 193 4.3 ERGEBNISSE 194 4.3.1
ISOLIERUNG VON CYP2A6 AUS HUMANEN LEBERMIKROSOMEN 194 4.3.1.1 GEWINNUNG
HUMANER LEBERMIKROSOMEN 194 4.3.1.2 ISOLIERUNG VON CYP2A6 194 4.3.1.2.1
HIC AN OCTYL-SEPHAROSE CL 4B 196 4.3.1.2.2
ANIONENAUSTAUSCH-CHROMATOGRAPHIE AN HYDROXYLAPATIT 197 4.3.1.2.3
ANIONENAUSTAUSCH-CHROMATOGRAPHIE AN DEAE-CELLULOSE 198 4.3.2 R
ISOLIERUNG VON REKOMBINANT EXPRIMIERTEM CYP2A6 AUS HEFEZELLEN 200 4.3.3
CHARAKTERISIERUNG DER ENZYMPRAEPARATIONEN 202 4.3.3.1 UEBERPRUEFUNG VON
IDENTITAET UND REINHEIT MITTELS SDS-PAGE UND WESTERN-BLOT 202 4.3.3.1.1
ISOLIERTES CYP2A6 AUS HUMANEN LEBERMIKROSOMEN 202 4.3.3.1.2 ISOLIERTES
CYP2A6 AUS HEFEZELLEN 204 4.3.3.2 AMINOSAEURESEQUENZ-ANALYSE MITTELS
MALDI-MS 205 4.3.4 AKTIVITAETSBESTIMMUNGEN DER ISOLIERTEN ENZYMFRAKTIONEN
206 4.3.4.1 CUMARIN 7-HYDROXYLIERUNG 206 4.3.4.2 REDUKTION VON
BENZAMIDOXIM 208 4.3.4.3 HEMMSTUDIEN MIT MONOKLONALEN ANTIKOERPERN GEGEN
CYP2A6 212 4.3.4.4 INHIBITORSTUDIEN DER REDUKTION VON
/V-HYDROXY-MELAGATRAN AN HUMANEN LEBERMIKROSOMEN 214 4.3.4.4.1
INHIBITORSTUDIE MIT PA/3-HYDROXYMERCURIBENZOAT 214 4.3.4.4.2
INHIBITORSTUDIE MIT KALIUMCYANID 215 4.3.4.4.3 INHIBITORSTUDIE MIT
DIETHYLDITHIOCARBAMAT 216 4.3.4.4.4 INHIBITORSTUDIE MIT
8-METHOXYPSORALEN 217 4.3.4.4.5 INHIBITORSTUDIEN MIT CIMETIDIN UND
CLOTRIMAZOL 219 4.3.4.4.6 INHIBITORSTUDIE MIT TICLOPIDIN 219 4.3.4.5
REDUKTION VON XIMELAGATRAN UND /V-HYDROXY-MELAGATRAN 220 4.3.4.5.1
REKONSTITUIERTES SYSTEM MIT AUS HUMANEN LEBERMIKROSOMEN ISOLIERTEM
CYP2A6 220 VIII INHALTSVERZEICHNIS 4.3.4.5.2 REKONSTITUIERTES SYSTEM MIT
REKOMBINANT EXPRIMIERTEM, GEREINIGTEM CYP3A4, CYP2C19 UND UGT2B7 221
4.3.4.6 REDUKTION VON RO 48-3656 IM REKONSTITUIERTEN SYSTEM MIT AUS
HUMANEN LEBERMIKROSOMEN ISOLIERTEM CYP2A6 221 4.4 DISKUSSION 222 4.5
ZUSAMMENFASSUNG 233 5 ZUSAMMENFASSUNG UND AUSBLICK 235 6
LITERATURVERZEICHNIS 239 IX
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