Funktion von HUPF2 beim Abbau von nonsense mRNA und der Kontrolle der Genexpression in Säugetieren:
Gespeichert in:
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| Format: | Abschlussarbeit Buch |
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| Veröffentlicht: |
2004
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Inhaltsverzeichnis
1 Zusammenfassung 1
2 Einleitung 2
2.1 Entstehung von no/vsense mRNAs 6
2.1.1 Entstehung von nonsense-Codans auf DNA-Ebene 7
2.1.1.1 Punktmutation ohne Leserasterverschiebung. 7
2.1.12 Punktmutation mit Leserasterverschiebung 8
2.1.1.3 Nicht-produktives DNA-Rearrangement .8
2.1.2 Entstehung von nonsense-Codons auf RNA-Ebene 9
2.1.2.1 Fehlerhaftes Spleißen von prä-mRNA 9
2.1.2.2 Alternatives Spleißen von prä-mRNA. 9
2.1.2.3 Editierung von RNA 10
2.2 Physiologische Relevanz des nonsense mRNA-Abbaus 10
2.2.1 Bedeutung des nonsense mRNA-Abbaus in C. elegans 10
2.2.2 Erhöhter nonsense mRNA-Gehalt bei menschlichen Krankheiten 11
2.3 Nonsense mRNA-Abbau in Hefe 12
2.3.1 Identifizierung von Proteinen, die am Abbau von nonsense mRNA in S. cerevisiae
beteiligt sind 12
2.3.2 Modell des nonsense mRNA-Abbaus in Hefe 15
2.4 Nonsense mRNA-Abbau in höheren Eukaryonten 16
2.4.1 Die Komponenten des NMD in Caenorhabditis elegans 17
2.4.2 Die Komponenten des NMD in Säugetieren 18
2.4.3 Modell des nonsense mRNA-Abbaus in höheren Eukaryonten 20
2.4.4 Biologische Funktion des NMD 25
3. Aufgabenstellung „„ „ 27
4. Ergebnisse ... ~ 28
4.1 bentifizierung von neuen nmd-faktoren in vertebraten 29
4.1.1 Klonierung von Homologen der Hefe UPF-Gene in höheren Eukaryonten 29
4.1.1.1 Klonierung von HUPF2 29
4.1.1.2 Partielle Klonierung des Hühner M/z^Homologs 31
4.1.1.3 Klonierung von HUPF3a und HUPF3h 34
4.1.2 Herstellung von Antikörpern gegen HUPF2 und HUPF3a 35
4.1.3 Test auf Wechselwirkung der HUPF-Proteine untereinander mit Hilfe des Hefe .Two-
HybrUf Systems. .40
4.1.4 Test auf Homodimerisierung von HUPF1 .43
Inhaltsverzeichnis
4.1.5 Versuch der Komplementation einer Hefe Aupf3 Disruption durch die menschlichen
Homologe HUPF3a/b 44
4.1.5.1 Versuch der Komplementation von Upßp durch die HUPF3-Proteine beim Abbau von his4-38
nonsensemRNh(allosuppression assa)) 45
4.1.5.2 Versuch der Komplementation von Upf3p durch die menschlichen HUPF3-Proteine beim Abbau des
Hefe CYH2nonsense Substrats 47
4.2 Funktionelle Charakterisierung von HUPF2 durch RNA-Interferenz 49
4.2.1 Etablierung des siRNA Systems in menschlichen Zellen 49
4.2.2 Bestimmung der effizientesten siRNA Transfektionsmethode 53
4.2.3 Effekt der transienten Herunterregulation von HUPF2 auf den NMD 57
4.2.4 Herstellung einer stabilen HUPF2 knock down Zelllinie zur Untersuchung der
Beteiligung von HUPF2 beim NMD 58
4.2.4.1 Überprüfung derCo-Regulation von NMDFaktoren 60
4.24.2 Überprüfung des Phosphorylierungsstatus von HUPF1 in H2DCLZellen. 62
4.2.4.3 Charakterisierung von H2DCL-Zelten 63
4.2 4.4 Auswirkungen des fehlenden HUPF2-Proteins auf die NM Effeienz 65
4.3 Identifizierung von natürlichen NMD-Substraten in Säugetier-Zellen 67
4.3.1 Differentielle mRNA Expression in H2DCL- und WT-Zellen 67
4.3.2 RT-PCR-Analyse der hoch- und herunterregulierten Gene 68
4.3.3 Überprüfung der Spezifität der m/croarray-Analysen 70
4.3.4 Charakterisierung der differentiell exprimierten Transkripte 71
4.3.5 TfR2 als Beispiel eines Gens mit NMD-Isoformen 73
4.3.6 Test auf Interaktion der HUPF-Proteine mit Spleißfaktoren durch das Hefe „Two-
HybricT System 76
4.4 Rolle des NMD in der Lymphozytenentwicklung 78
4.4.1 Herstellung einer Maus mit einer dominant-negativen mHl/PFi-Mutation 79
4.4.1.1 Verwendete Strategie und Durchmusterung von ES-Zellea 80
4.4.1.2 Effekt der dominant-negativen mHUPFIWia on auf die Lymphozytenentwicklung 84
4.4.2 Analyse einer Maus mit einer konstitutiver Mutation am mHUPF2-Lokus 84
4.4.2.1 Auswirkungen der Insertion auf die Lymphozytenentwicklung 87
4.4.3 Herstellung einer induzierbaren mHUPF2 knockout Maus 87
4.4.3.1 Verwendete Strategie und Durchmusterung von ES-Zellea 89
4.4.3.2 Veränderung der Strategie des induzierbaren/T^f^/iwoßfra/fc. 90
4.4.3.3 Verwendete Strategie und Durchmusterung von ES-Zellea 92
5 Diskussion 93
5.1 UPF-HOMOLOGE GENE SIND IN HÖHEREN EUKARYONTEN KONSERVIERT 93
5.2 hupf2 ist essentiell für den abbau von nonsensemrnas 97
5.3 Die Rolle des «ows£/vs vermittelten mRNA-Abbaus bei der Genregulation
102
Inhaltsverzeichnis
5.4 Die Rolle des NMD bei der Entwicklung von funktionellen Lymphozyten...107
6 Material und Methoden 115
6.1 Material 115
6.1.1 Chemikalien 115
6.1.2 Verbrauchsmaterial 116
6.1.3 Geräte 117
6.1.4 Verwendete Antikörper 118
6.2 Verwendete Organismen 119
6.2.1 E. coli- Stämme 119
6.2.2 Hefestämme 119
6.2.3 Zelllinien von Vertebraten 120
6.2.3.1 AdhärenteZellea 120
6.2.3.2 SuspensionsZellen 120
6.2.4 Versuchstiere 120
6.3 NÄHRMEDIEN 120
6.3.1 Bakterienmedium 121
6.3.2 Hefemedien 121
6.3.3 Medien zur Kultivierung von Vertebraten-Zellen 121
6.4 Klonierungsvektoren und Plasmide 122
6.4.1 Klonierungsvektoren 122
6.4.1.1 £ «//Vektoren 122
6.4.1.2 S. cerevisiael £ caft^huttle -VeMoren 123
6.4.2. Allgemeine Plasmide 123
6.4.3. EukaryontischeExpressionsvektoren. 123
6.4.4 Erhaltene Plasmide 123
6.4.5 Im Rahmen dieser Arbeit konstruierte Plasmide 124
6.4.6 Ktonierung von shRNA Expressionsvektoren 126
6.5 OUGONUKLEOTIDE 126
6.5.1 PCR-Primer 126
6.5.2 Oligonukleotide für Ktonierung von shRNAs 128
6.6 Kultivierung von Mikroorganismen und Vertebraten-Zellen 128
6.6.1 Anzucht von £ coff-Zellen 128
6.6.2 Anzucht von Saccharomyces cerevis/ae-ZeHen 129
6.6.3 Kultivierung von Säugetier-Zelten 129
6.6.3.1 ZefcaNbesümmung. 129
6.6.3.2 Ernten von Zellen - _ 129
6.6.3.3 Kryokonservierung von Zelen _ 129
Inhaltsverzeichnis
6.6.3.4 Auflauen kryokonservierter Zellen 13°
6.7 Zellzyklusanalyse 130
6.8 Zelldichtebestimmung 130
6.9 Proteinextrakte 130
6.9.1 Proteinextrakte für Westem-Blot-Analysen 130
6.9.2 Hefe-Proteinextrakte für Westem-Blot-Analysen 131
6.10 mmunpräzipitation 132
6.11 Proteinbestimmungen 132
6.11.1 BCA-Proteinbestimmung. 132
6.11.2 Proteinbestimmung nach der Methode von Bradford 132
6.12 HETEROLOGE EXPRESSION VON 6XHlS-GST-FUSIONSPROTEINEN IN E.COU 133
6.12.1 Anzucht der E. coli Transformanten zur Expression der6xHis-GST-Fusionsproteine
133
6.12.2 Affinitätschromatographische Aufreinigung von 6xHis-GST-Fusionsproteinen 134
6.12.2.1 Herstellung von Bakterieniysaten unter denaturierenden Bedingungen 134
6.12.2.2 Proteinaufreinigung unter denaturierenden Bedingungen mBels einer Ni-NTA-Säiie 134
6.13 Immunisierung von Kaninchen zur Antikörpergewinnung 135
6.14 Aufreinigung von Antikörpern 135
6.15 isolierung von dna und rna 137
6.15.1 Präparative Isolierung von Plasmid DNA aus £. coli mit „QIAGEN -Minisäulen ....137
6.15.2 Analytische Isolierung von Plasmid DNA aus E. coli („Mini-Screen -Analyse) 137
6.15.3 Isolierung genomischer DNA für Southem-Blot-Analysen 138
6.15.4 Isolierung von RNA 138
6.15.4.1 Isolierung totaler RNA durch Trizol 138
6.15.4.2 Präparative Isolierung von totaler RNA mit dem .QIAGEN -RNeasy Mini Kit 139
6.16 dna-und rna-konzentrationsbestimmungen 140
6.17 Elektrophoretische Techniken 140
6.17.1 Analytische Agarose-Gelelektrophorese von DNA-Fragmenten 140
6.17.2 Isolierung von DNA-Fragmenten aus Agarosegelen 141
6.17.3 SDS-Polyacrylamid-Gelelektrophorese zur Proteinauftrennung 141
6.18COOMASSIE-FÄRBUNG 143
6.19CDNA microarray-Analysen. 143
Inhaltsverzeichnis
6.20 Enzymatische Reaktionen mit DNA 144
6.20.1 Restriktionsendonuklease-Spaltung von DNA 144
6.20.2 Restriktionsendonuklease-Spaltung von DNA für Southern-Blot-Analysen 144
6.20.3 Herstellung von Sonden für Southern- und Northern-Blot-Analysen 144
6.20.4 Phosphatase-Behandlung 145
6.20.5 Ligation von DNA 145
6.20.6 Ortsgerichtete in v/fro-Mutagenese von DNA 145
6.20.7 Synthese von cDNA 146
6.21 Polymerase-Kettenreaktion (PCR) 147
6.21.1 PCR zur Amplifikation von genomischer bzw. Plasmid DNA 147
6.21.2 RT-PCR-Analyse 148
6.21.3 Aufreinigung amplifizierter DNA-Fragmente mit dem „NucleoSpin Extract kif 148
6.22 Transformations- und transfektionstechniken 149
6.22.1 Transformation von E. cofi nach der Calciumchlorid-Methode 149
6.22.2 Transformation von E. coli durch Elektroporation 150
6.22.3 Hefetransförmation nach der Lithiumacetat-Methode 150
6.22.4 Transfektion von Säugetier-Zellen 151
6.22.4.1 TransienteTransfektionadhärenter Zellen durch Lipofektioa 151
6.22.4.2 Transiente Transfektion adhärenter Zellen durch Nukleofektion (AMAXA) 151
6.22.4.3Transiente Transfektion von Suspensions-Zelten durch Nukleofektion (AMAXA) 152
6.22.4.4 Selektion stabJerTransfektartea 152
6.23 Nachweis von EGFP-positiven Zellen mittels durchflusszytometrischer
Analyse 153
6.24 DNA-Sequenzierung nach der Kettenabbruchmethode 153
6.25 Northern-Blot-Analyse 153
6.25.1 Transfer von RNA aus Agarose/Formaldehydgelen auf Nylon-Membran 155
6.25.2 Hybridisierung der Membran 155
6.25.3 Waschen der Membran 156
6.26 SOUTHERN-BLOT-ANALYSE 156
6.26.1 Transfer von DNA aus Agarosegelen auf Nylon-Membran 157
6.26.2 Hybridisierung der Membran 158
6.26.3 Waschen der Membran 158
6.26.4 Strippen der Southem-Blot Nylon-Membran 159
6.27 Western-Blot-Analyse. 159
6.27.1 „Semklry Transfer von Proteinen aus Poryacrylamidgelen auf Nitrozellulose. 159
6.27.2 Nass-Transfer von Proteinen aus Pofyacrylamtdgelen auf Nitrozellulose 159
Inhaltsverzeichnis
6.27.3 Nachweis von spezifischen Proteinen durch Antikörper 160
6.27.4 Strippen von Nitrozellulose-Membranen 161
7 Literaturverzeichnis 162
8. Anhang 175
8.1 Verzeichnis der Abkürzungen 175
8.2CDNA-SEQUENZVONHUPF2 177
8.3 Partielle cDNA-Sequenzvon Hühner HUPF2 178
8.4 CDNA-SEQUENZ VON HUPF3A 180
8.5 cdna-sequenz von hupf3b 181
8.6 dlfferentiell exprimerte transkripte in h2dcl-zellen. 182
8.7 Lebenslauf 184
Verzeichnis der Abbildungen
Verzeichnis der Abbildungen
Abbildung 1: Die Kontrolle der Genexpression erfolgt auf verschiedenen Ebenen 3
Abbildung 2: Darstellung einiger Möglichkeiten zur Regulation der Genexpression auf mRNA-
Ebene 5
Abbildung 3: Modell des NMD in der Bäckerhefe S. cerevisiae 15
Abbildung 4: Das „Marker -Modell des NMD in Säugetieren 23
Abbildung 5: Vergleich der Sequenzen der HUPF2-Proteine aus Mensch (h), Maus (m) und
Huhn (c) 34
Abbildung 6: Nachweis erfolgreicher Expression in E. co/i und Aufreinigung von 6xHis-GST-
HUPF-Fusionsproteinen 36
Abbildung 7: Test auf Spezifität des HUPF2-spezifischen Antikörpers in HeLa-Zellen durch
Westem-Blot-Analyse 38
Abbildung 8: Test auf Spezifität der aufgereinigten HUPF3a/b-spezifischen Antikörper in
Hefeextrakten durch Westem-Blot-Analyse 39
Abbildung 9: Untersuchung der in vivo Wechselwirkung der HUPF-Proteine durch einen Hefe
JwoHybrid Interaktionstest 42
Abbildung 10: Test auf Homodimerisierung von HUPF1 in HeLa-Zellen durch
Immunpräzipitation und Westem-Blot-Analyse 44
Abbildung 11: „Affosuppression assay von Verdünnungen verschiedener Transformanten
des Stamms LRSy323 bei permissiver (30°C) und nicbt-permissiver (37°C) Temperatur 47
Abbildung 12: Überprüfung des Verhältnisses von CYH2-prä-mRNA zu reifer mRNA durch
Northem-Blot-Analyse in HUPF3 komplementierten Hefen 48
Abbildung 13: Überblick über den Mechanismus der RNA-Interferenz 50
Abbildung 14: Analyse des Lamin AJC-silencing in Lamin A/C siRNA-transfizierten HeLa-tTA-
Zellen durch Westem-Blot-Analyse 51
Abbildung 15: Analyse des HUPF2-s/tenc/ng in HUPF2 siRNA-transfizierten HeLa-tTA-Zellen
durch Western-Blot-Analyse 52
Abbildung 16: Analyse des HUPF2-silencing durch verschiedene Transfektionsmittel in
HeLa-tTA-ZeHen durch Westem-Blot-Analyse 54
Abbildung 17: Durchftusszytometrische Analyse transient transfizierter Jurkat- oder K-562-
Zellen auf EGFP-Synthese 55
Abbildung 18: Analyse der HUPF2-Menge in HUPF2 siRNA-nukleoporierten Suspensions-
Zellen durch Westem-Blot-Analyse 56
Abbildung 19: Überprüfung der Menge an u- und GAPDH-mRNA nach Lamin A/C und
HUPF2siRNATransfektion durch Northem-Blot-Analyse 58
Abbildung 20: Analyse der HUPF2-Menge durch Westem-Blot- und RT-PCR-Analyse von
H2DCL- und HeLa-tTA-Zeden 60
Verzeichnis der Abbildungen
Abbildung 21: Analyse der Co-RegUaöon von NMD-Faktoren in HeLa-tTA- und H2DCL-
Zelien durch Western-Blot- und RT-PCR-Analyse 61
Abbildung 22: Test auf Phosphorylierung von HUPF1 in HeLa-tTA- und H2DCL-Zellen durch
Immunpräzipitation und Western-Blot-Analyse 63
Abbildung 23: Charakterisierung des Wachstums und der Zellzyklusverteilung von H2DCL-
und HeLa-tTA-Zellen M
Abbildung 24: Überprüfung der ß-Globin-/u-WT- und -nonsense mRNA-Mengen bei
herunterreguliertem HUPF2 durch Northem-Blot-Analysen 66
Abbildung 25: Überprüfung der Expression einiger potentieller NMD-Zielgene durch RT-PCR-
Analyse 69
Abbildung 26: RT-PCR-Analyse der TfR2 Expression in HeLa-tTA- und H2DCL-Zellen 74
Abbildung 27: Überprüfung einer in vivo Wechselwirkung zwischen HUPF1 und einigen
wichtigen Spleißfaktoren durch einen Hefe Jwo-HybriCT Interaktionstest 77
Abbildung 28: Schematische Darstellung des mHUPF1A.okus und des verwendeten
„fcwgeffngr-Konstrukts 80
Abbildung 29: Überprüfung G-418-resistenter ES-Zellklone durch Southem-Blot-Analyse auf
korrekte Integration am mHUPFl Lokus 82
Abbildung 30: Überprüfung eines transfizierten, G-418 resistenten ES-Zellklons auf
homologe Rekombination am mHUPFl Lokus durch PCR-Analyse 83
Abbildung 31: Schematische Darstellung der Vektorinsertion am mHUPF2 Lokus in der
Zelllinie XF042 86
Abbildung 32: Schematische Darstellung des mHUPF2 Lokus und des verwendeten
„fart7ef/ng -Konstrukts 88
Abbildung 33: Überprüfung G-418-resistenter ES-Zellklone durch Southem-Blot-Analyse auf
korrekte Integration am mHUPF2 Lokus 90
Abbildung 34: Schematische Darstellung des veränderten mHUPF2-„(argefing -Konstrukts 91
Abbildung 35: Modell einer möglichen Beteiligung des NMD bei der allelischen Exklusion von
Vorläufer B-Zellen 113
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