In-Vitro-Untersuchung zur Aktivierung der Pyrimidinanaloga 1-Beta-D-Arabinofuranosylcytosin und 2', 2'-Difluorodeoxycytidin in verschiedenen Tumorzelllinien:
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2004
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| adam_text | Inhaltsverzeichnis
I.Einleitung 9
1.1. Pyrimidinanaloga als Antimetaboliten 9
1.1.1. 1 -ß-D Arabinofuranosylcytosin 11
1.1.2. 2, 2 -Difluorodeoxycytidin 13
1.2 Zielsetzung 17
2. Material und Methoden 21
2.1. Chemikalien und Zellkulturmaterialien 21
2.1.1. Chemikalien 21
2.1.2. Zellkulturmaterialien 22
2.2. Geräte 22
2.3. Zellen 23
2.3.1. In vitro Zellkulturen 23
2.3.2. Experimentelle Bedingungen in der Zellkultur 24
2.3.3. Modulation des dCyt-Stoffwechsels in intakten Zellen 25
2.4. Analyse der Nukleoside und ihrer phosphorylierten 26
Metaboliten
2.4.1. Herstellung von Standardlösungen und Bestimmung von 26
Referenzwerten
2.4.2. Gewinnung der zu bestimmenden Nukleoside und Nucleotide 27
2.4.3. Perjodatoxidation 27
2.4.4. Analysen mit der Hochdruckflüssigkeitschromatographie 27
(HPLC)
2.4.4.1. HPLC Analyse der Nukleosid- und Deoxynukleoside 28
2.4.4.2. Messung der Nukleosid- und Deoxynukleosidtriphosphate 29
2.4.4.3. Nachweis radioaktiv markierter Nukleosidmetabolite mit der 30
HPLC
2.4.5. Messung der Halbwertszeit von araCTP, dFdCTP und dCTP 30
3
2.4.6. Bestimmung des intrazellulären dCyt Pools 30
2.5. dCMPD Assay in intakten Zellen 32
2.6. WST-1 Toxizitätsassay 32
2.7. dNTP Polymeraseassay 33
2.8. Isolierung der DNA und RNA aus dem säureunlöslichen 34
Unterstand nach Perchlorsäureextraktion der Nukleotide
3. Ergebnisse 36
3.1. Vergleich der Akkumulation von araCTP und dFdCTP in 36
verschiedenen Zellen
3.2.1. Veränderung der intrazellulären dCTP Konzentration durch 39
dFdC
3.2.2. Bedeutung der intrazellulären dCTP Konzentration für die 40
Aktivität des Salvage Stoffwechselweges
3.3. Vergleich der Retentionszeiten von araCTP und dFdCTP 42
3.4. Aktivierung von ara-C und dFdC durch die Deoxycytidinkinase 43
3.5. Hemmung der DNA Synthese durch dFdC 44
3.6. Auswirkung der CTP-Synthetasehemmung durch dFdC 46
auf die Aktivität des Salvage Stoffwechselweges
3.7. Hemmung der Ribonukleotid Reduktase (RR) durch 48
dFdC und Hydroxyurea (HU)
3.8. Effekt der Blockade der Ribonukleotid Reduktase auf die 51
Aktivierung von ara-C und dFdC
3.9. Die Bedeutung der intrazellulären dCyt-Produktion für die 55
Akkumulation von Deoxycytidinanaloga
4. Diskussion 61
4.1. Diskussion der Ergebnisse 61
4
4.1.1. Zelllinienspezifische Unterschiede in der Metabolisierung von 61
ara-C und dFdC
4.1.2. Die Fähigkeit von dFdC die „native ara-C Resistenz einiger 63
Tumorzelllinien zu durchbrechen
4.2. Klinischer Ausblick Bestimmung des endogenen dCyt-Pools 72
in nativen Leukämiezellen unter klinischen Bedingungen
5. Zusammenfassung 74
6. Literaturverzeichnis 77
7. Lebenslauf 83
8. Danksagung 84
5
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