Welche Gültigkeit besitzt die Meyer-Overton-Korrelation heute?: eine Überprüfung mit Hilfe einer elektronischen Datenbank
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2003
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1 Inhaltsverzeichnis 3
2 Einleitung 7
2.1 Die Meyer-Overton (MO)-KorreIation 8
2.1.1 Die Studien von Meyer und Overton 8
2.1.2 Ergebnisse der Untersuchungen zur „Theorie der Narkose 9
2.2 Was ist Anästhesie? 10
2.3 Anästhetika 12
2.4 Messung der klinischen Wirkung von Anästhetika 17
2.4.1 Wozu braucht man anästhesiologische Wirkparameter? 17
2.4.2 Wirkparameter bei Tierexperimenten 17
2.4.3 MAC 17
2.4.4 Kognitive Leistungen als Wirkparameter 18
2.4.5 EEG und evozierte Potentiale 18
2.4.6 Ebenen des Zentralnervensystems 19
2.4.7 Ionenkanälen und ihre physiologische Bedeutung 19
2.5 Welche Fragestellungen ergeben sich aus MO-Korrelation 21
2.6 EVA (Eigenschaften Von Anästhetika) Datenbank 22
2.6.1 Ziele des Aufbaus der EVA Datenbank 22
2.7 Zielsetzung 24
3 Methoden 26
3.1 Arbeiten mit der EVA-Datenbank 26
3.1.1 Erstellen von Abfragetabellen am Beispiel einer Öl/Gas-Partitionskoeffizienten-
Tabelle und MAC Tabellen für verschiedene Spezies 26
3.1.2 Verarbeitung der Daten und Berechnungen in EXCEL® 32
3.1.3 Graph-Pad® Tabellen und Graphiken 33
3.1.4 Grundaufbau der Datenbank EVA 35
3.2 Strategien zur Literaturrecherche 35
3.2.1 Ziele der Literaturrecherche 35
3.2.2 Ablauf der Literaturrecherche 36
3.2.3 Zentrale Liste der Anästhetika in der EVA-Datenbank 37
3.2.4 Einteilung der Anästhetika in Substanzgruppen 37
33 Berechnungen von Wirkkonzentrationen 38
3.3.1 Berechnung von molaren Wirkkonzentrationen (MAC) von Anästhetika aus
Gaskonzentrationen 38
3.3.2 Berechnung der freien neutralen Wirkkonzentrationen von intravenösen Anästhetika
bei klinischen Wirkparametern 39
3.3.3 Berechnung des elektrisch neutralen Anteils einer Wirkstoffkonzentration 40
3.4 Statistik 41
4 Ergebnisse 42
4.1 Berechnung von Partitionskoeffizienten _
4.1.1 Ergebnisse der Uteraturrecherche
4.1.2 Berechnung des Oktanol/Gas-Partitionskoeffudenten 42
4.1.3 Berechnung von Oktanol/Gas-Partitionskoeffizienten durch Interpolation 45
4.1.4 Berechnung des Oktanol/Wasser-Partitionskoeffizienten 4?
4.1.5 Definition und Berechnungen von Wirkparametem 48
4.2 Faktoren, welche die Meyer-Overton-Korrelation beeinflussen 50
4.2.1 Lösungsmittel: Vergleich von äquivalenten Wirkkonzentrationen (MAC) in der
Gasphase bei den Spezies Mensch, Hund und Ratte 50
4.2.2 Lösungsmittel: Vergleich von äquivalenten Wirkkonzentrationen in fünf
verschiedenen Lösungsmitteln bei 6 verschiedenen Spezies 51
4.2.3 Lösungsmittel und Spezies: Vergleich von Wirkkonzentrationen (Mensch, Hund und
Maus) in den Lösungsmitteln Oktanol und Öl 54
4.2.4 Spezies: Vergleich von Wirkkonzentrationen bei elf verschiedenen Spezies in dem
Lösungsmittel Oktanol 61
4.2.5 Anästhetika: Vergleich der Meyer-Overton-Korrelationen bei verschiedenen Gruppen
von Anästhetika bei der Kaulquappe und der Ratte 63
4.2.6 Verschiedene Wirkparameter: Kaulquappen: Vergleich Körperstellreflex gegen
Schmerzreflex 66
4.3 In-Vivo 67
4.3.1 Meyer-Overton-Korrelationen für klinische Parameter 67
4.3.2 Meyer-Overton-Korrelationen für EEG Parameter 70
4.3.3 Meyer-Overton-Korrelationen bei der Hemmung von evozierten Potentialen 71
4.3.4 Meyer-Overton-Korrelationen für Aktionspotentiale an Nervenfasern 72
4.2.5 Meyer-Overton-Korrelationen für Neurone in Gehirnschnitten 74
4.4 In-Vitro 75
4.4.1 Meyer-Overton-Korrelationen bei Erythrozyten-Membranen 75
4.4.2 Ionenkanäle 76
5 Diskussion 84
5.1 Erstellung von Meyer-Overton-Korrelationen mit Hilfe der EVA-Datenbank 85
5.1.1 Unterschiedliche Phasensysteme 85
5.1.2 Funktionelle Daten in Bezug auf Typen von Partitionskoeffizienten 85
5.1.3 Methoden; unterschiedliche Labore 86
5.1.4 Unterschiedliche Wirkparameter bzw. Datensätze 86
5.1.5 Pharmaklassen 86
5.2 Beachtliche Gültigkeit der Meyer-Overton-Korrelation 87
5.2.1 Die Meyer-Overton-Korrelation gilt in sehr vielen Systemebenen 87
5.3 Unterschiede und Gemeinsamkeiten in den Meyer-Overton-Korrelationen 87
5.3.1 Funktionelle Endpunkte 87
5.3.2 Substanzgruppen 88
5.3.3 Steigungen der Meyer-Overton-Korrelationen in Ebenen des ZNS 89
5.3.4 Parallele Verschiebung der Korrelationsgeraden 90
5.4 Indifferente Substanzcn 90
5.4.1 Lokalanasthetika und Opiate: Ausnahmen bei den chemisch ,,nicht-indifferenten
Verbindnngen 91
5.5 Ausnahmen zur Meyer-Overton-Korrelation 92
5.5.1 Nonimmobilizer 92
5.5.2 Cut-Off-Effekt 92
5.6 Anasthetika wirken auf unterschiedlicbste Zelltypen; das Unitaritatsprinzip ist
heutzutage nicht mehr haltbar 93
5.6.1 Faktoren die die anasthetische WirkungaufZellenbeeinflussen 93
5.6.2 Wirkung von Anasthetika auf die verschiedenen Ebenen des Zentralnervensystems
oder verschiedene Zellbestandteile 94
5.7 Der Zusamracnhang zwischen zellularer und klinischer Ebene 94
5.8 Die Meyer-Overton-Korrelation ist fur indifferente Substanzen gultig -
Ausnahmen bestatigen die Regel 97
5.8.1 Mogliche Aussagen zu Narkosemechanismen mit Hilfe der Meyer-Overton-
Korrelationen 98
5.8.2 Die Rolle der Meyer-Overton-Korrelation in der Zukunft 99
5.8.3 Zusammenhang zwischen spezifischen Interaktionen an Ionenkanalen und
physikochemischen Eigenschaften von Anasthetika 99
5.8.4 Ausblick: Moglichkeiten von Datenbanken in der Grundlagenforschung - Die EVA-
Datenbank kann beliebig erweitert werden (Wir brauchen dringend - wie diese Studie zeigt -
zusatzliche Daten) 101
6 Zusammenfassung 102
7 Anhang 103
7.1 Aufbau von Tabellen in der EVA-Datenbank 103
7.1.1 Aufbau der Tabellen von pharmakologischen Effekten auf Ionenkanale 103
7.1.2 Spannungsabhange Ionenkanale 103
7.1.3 Ligandengesteuerte Ionenkanale 105
7.1.4 Tabelle der pKa-Werte 105
7.1.5 Tabelle der physikochemischen Daten 106
7.1.6 Tabelle der Partitionskoeffizienten 107
7.1.7 Tabelle der Protein-Bindung 107
7.1.8 Aufbau der Tabelle der klinischen Konzentrationen 107
7.1.9 Aufbau der Tabelle Anasthesie Tiere 109
7.1.10 Tabelle Chemie 109
7.2 ECso des Stellreflexes bei Kaulquappen von verschiedenen Gruppen von
Anasthetika 110
73 MAC (Ratte) von volatilen Anasthetika und n-Alkanen 111
7.4 Klinische Wirkparameter 111
7.5 EEG Wirkparameter 112
7.6 Meyer-Overton-Korrelationen bei den spannungsabhangigen Natriumkanalen
7.7 Meyer-Overton-Korrelationen bei den spannungsabhangigen Kaliumkanalen 115
7.8 Meyer-OvertoD-Korrelationen bei den spannungsabhSngigen Calcium-Kanalen
117
7.9 Meyer-Overton-Korrelationen bei den n-ACh-R-Kanalen 119
7.10 Meyer-Overton-Korrelationen bei den 5-HT3-R-Kan51en 121
7.11 Meyer-Overton-Korrelationen bei den AMPA-R-Kanalen 122
7.12 Meyer-Overton-Korrelationen bei den inhibitorischen ligandengesteuerten
lonenkanalen 122
7.13 Berechnung der elektrisch neutralen und geladenen Anteile einer Substanz 124
8 Literaturverzeichnis 125
9 Danksagung X40
10 Lebenslauf 141
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