Entwicklung, Optimierung und Validierung eines Analysenverfahrens für die Untersuchung von ProHance-Injektionslösung:
Gespeichert in:
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Format: | Abschlussarbeit Buch |
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2003
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^ G*
ENTWICKLUNG, OPTIMIERUNG UND VALIDIERUNG EINES ANALYSENVERFAHRENS FUER
DIE UNTERSUCHUNG
VON
PROHANCE INJEKTIONSLOESUNG
D I S S E R T A T I ON
ZUR ERLANGUNG DES AKADEMISCHEN GRADES
D O C T OR R E R UM N A T U R A L I UM
-VT F- 1 *- - (DR.-TFI NAT.Y . IM RACH.PTIARMAZIE
EINGEREICHT AN DER
MATHEMATISCH-NATURWISSENSCHAFTLICHEN FAKULTAET I
DER HUMBOLDT-UNIVERSITAET ZU BERLIN
VON
APOTHEKERIN PETRA MAYER
GEBOREN AM 07.09.1966 IN HEIDENHEIM / BRENZ
PRAESIDENT DER HUMBOLDT-UNIVERSITAET ZU BERLIN
PROF. DR. J. MLYNEK
DEKAN DER MATHEMATISCH-NATURWISSENSCHAFTLICHEN FAKULTAET I
PROF. DR. M. LINSCHEID
GUTACHTER: 1. PROF. DR. J.P. SURMANN
2. PROF. DR. W. DAMMERTZ
TAG DER MUENDLICHEN PRUEFUNG: 17.10.2003
IMAGE 2
INHALTSVERZEICHNIS
SEITE
1. EINLEITUNG ** 1
2. THEORETISCHER TEIL 5
2.1 THEORETISCHE GRUNDLAGEN DER KERNSPINTOMOGRAPHIE 5
2.1.1 KERNRESONANZ 5
2.1.2 RELAXATION 7
2.1.3 MAGNETRESONANZ-TOMOGRAPHIE - MRT 8
2.1.4 MRT-KONTRASTMITTEL 8
2.1.5 MECHANISMEN DER KONTRASTGEBUNG 9
2.1.5.1 PHYSIKALISCH-CHEMISCHE UND PHARMAKOLOGISCHE ASPEKTE 9
2.1.5.2 STABILITAET UND TOXIZITAET GADOLINIUMHALTIGER 11
MRT-KONTRASTMITTEL
2.1.5.3 PHARMAKOKINETIK GADOLINIUMHALTIGER 12
MRT-KONTRASTMITTEL
2.2 EIGENSCHAFTEN VON LANTHANOID-KOMPLEXEN 13
2.2.1 IONISCHE EIGENSCHAFTEN 13
2.2.1.1 KOORDINATIONSZAHLEN 13
2.2.1.2 LONENRADIUS 14
2.2.2 REAKTIONEN MIT WASSER 14
2.2.3 SAEURE-CHARAKTER DER LANTHANOID-KATIONEN 15
2.2.4 KOMPLEXBILDUNGSREAKTIONEN 15
2.2.4.1 INNER- UND OUTER-SPHERE-KOMPLEXBILDUNG 15
2.2.4.2 ANORGANISCHE KOMPLEXE IN WAESSRIGEN LOESUNGEN 16
2.2.4.3 EFFEKTE VON PUFFERSUBSTANZEN 16
2.2.4.4 KOMPLEXBILDUNG MIT POLYCARBONSAEUREN 17
2.2.4.5 KOMPLEXBILDUNG MIT MAKROZYKLISCHEN 17
POLYAZAPOLYCARBONSAEUREN
2.2.4.6 KOMPLEXBILDUNG MIT NEUTRALEN MAKROZYKLISCHEN LIGANDEN 18
2.2.5 KOMPLEXBILDUNGSMECHANISMUS 19
2.2.6 KRISTALLSTRUKTUREN 21
2.2.6.1 KRISTALLSTRUKTUREN VON GADOTERIDOL 21
2.2.6.2 KRISTALLSTRUKTUREN VON CALTERIDOL-CALCIUM 23
IMAGE 3
SEITE
2.3 PROHANCE INJEKTIONSLOESUNG 26
2.3.1 ARZNEIFORMULIERUNG 26
2.3.2 SYNTHESE VON GADOTERIDOL 26
2.3.3 STRUKTURFORMELN VON GADOTERIDOL UND CALTERIDOL-CALCIUM 27
UND VERWANDTEN VERBINDUNGEN
2.4 POROESER GRAPHITISIERTER KOHLENSTOFF IN DER HPLC-PHASE 32
2.4.1 ENTWICKLUNG UND PRODUKTION VON PACKUNGSMATERIALIEN 32
AUF KOHLENSTOFFBASIS FUER DIE HPLC
2.4.2 AUFBAU DER GRAPHITPHASE HYPERCARB 33
2.4.3 THEORIEN ZUM RETENTIONSVERHALTEN AUF DER HYPERCARB-PHASE 34
2.4.3.1 STERISCHE EFFEKTE 35
2.4.3.2 HYDROPHOBE WECHSELWIRKUNGEN 36
2.4.3.3 SOLVOVOBE THEORIE VON HORVAETH 37
2.4.3.4 SNYDERS THEORIE 38
2.4.3.5 THEORIE VON MARTIRE UND BOEHM 39
2.4.3.6 RETENTIONSVERHALTEN VON POLAREN ANALYTEN 40
2.4.3.7 KORRELATION DER RETENTION AUF GRAPHITPHASE 43
MIT GEMESSENEN ODER BERECHNETEN PHYSIKALISCHEN
EIGENSCHAFTEN
3. ERGEBNISSE UND DISKUSSIONEN 48
3.1 PKS-WERTE VON MAKROZYKLISCHEN POLYAMINOCARBOXYLATEN 49
UND DEREN KOMPLEXE
3.1.1 DISKUSSION DER POTENTIOMETRISCH INDIZIERTEN 49
TITRATIONSKURVEN DER LIGANDEN
3.1.2 DISKUSSIPN DER POTENTIOMETRISCH INDIZIERTEN TITRATIONSKURVEN 50
VON GADOTERIDOL
3.1.3 DISKUSSION DER POTENTIOMETRISCH INDIZIERTEN TITRATIONSKURVEN 52
VON CALTERIDOL-CALCIUM
3.1.4 DISKUSSION DER POTENTIOMETRISCH INDIZIERTEN TITRATIONSKURVEN 52
VON GD-DO3A
IMAGE 4
SEITE
3.2 PROTONIERUNGS-, DISSOZIATIONMECHANISMEN UND MOEGLICHE 53
WECHSELWIRKUNG MIT DER HYPERCARBPHASE
3.2.1 PROTONIERUNGSMECHANISMUS UND DISSOZIATIONS- 53
KINETIK VON MAKROZYKLISCHEN POLYAMINOCARBOXYLAT-KOMPLEXEN
3.2.2 DISSOZIATIONS-KINETIK VON AMINOPOLYCARBOXYLSAEUREN-KOMPLEXEN 57
3.2.3 DISSOZIATIONSMECHANISMUS VON GADOTERIDOL 57
3.2.4 INTERPRETATION DES PH-ABHAENGIGEN RETENTIONSVERHALTEN DER 58
GADOLINIUM- UND CALCIUM-KOMPLEXE
3.2.4.1 BESCHREIBUNG DES RETENTIONSVERHALTENS DER 59
GADOLINIUM- UND CALCIUM-KOMPLEXE
3.2.4.2 INTERPRETATION DES RETENTIONSVERHALTENS 60
DER KOMPLEXVERBINDUNGEN
3.2.5 BINDUNGSART DER KOMPLEXE GADOTERIDOL, GD-DOTA, 65
GD-DO3A UND CALTERIDOL- CALCIUM
3.2.6 GADOLINIUMBINDUNG DER ZYKLISCHEN POLYAMINOCARBOXYLAT- 66
KOMPLEXE
3.2.7 PROTONIERUNGSMECHANISMEN VON MAKROZYKLISCHEN 67
LIGANDEN
3.2.8 RETENTIONSVERHALTEN DER LIGANDEN BEI VERSCHIEDENEN 76
PH-WERTEN
3.3 OPTIMIERUNG DER HPLC-TRENNUNG DER INHALTSSTOFFE, VERUNREINI- 88
GUNGEN UND ABBAUPRODUKTE FUER DAS MRT-KONTRASTMITTELS
PROHANCE AUF DER HYPERCARB-PHASE
3.3.1 EINFLUSS VON ORGANISCHEN ELUENTEN UND MODIFIERN AUF DAS 88
RETENTIONSVERHALTEN DER LIGANDEN
3.3.1.1 EINFLUSS DER ELUENTEN ACETONITRIL, METHANOL UND 88
ISOPROPANOL
3.3.1.2 EINFLUSS VON ORGANISCHEN MODIFIERN 89
3.3.1.3 BESCHREIBUNG DES RETENTIONSVERHALTENS DER LIGANDEN 93
BEI EINSATZ VERSCHIEDENER ORGANISCHER ELUENTEN
UND MODIFIER
3.3.2 EINFLUSS DER TEMPERATUR UND DES GRADIENTENVERLAUFES AUF DAS 97
ELUTIONSVERHALTEN DER LIGANDEN
3.3.3 EINFLUSS VON TRIETHYLAMIN AUF DAS RETENTIONSVERHALTEN DER 100
LIGANDEN
IMAGE 5
SEITE
3.3.3.1 EINFLUSS DER TRIETHYLAMIN-KONZENTRATION IM ELUENTEN A 100
AUF DAS RETENTIONSVERHALTEN DER LIGANDEN
3.3.3.2 EINFLUSS DER TRIETHYLAMIN-KONZENTRATION AUF DAS 102
RETENTIONSVERHALTEN DER LIGANDEN BEI VERWENDUNG VON
ACETONITRIL, THF UND METHANOL GEMISCHEN ALS ORGANISCHE
PHASE
3.3.3.2.1 EINFLUSS DER TRIETHYLAMIN-KONZENTRATION AUF DAS 102
RETENTIONSVERHALTEN DER LIGANDEN BEI VERWEND- UNG VON 7,5%THF IN
ACETONITRIL ALS ORGANISCHE
MOBILE PHASE
3.3.3.2.2 EINFLUSS DER TRIETHYLAMIN-KONZENTRATION AUF DAS 103
RETENTIONSVERHALTEN DER LIGANDEN BEI VER- WENDUNG VON 20% METHANOL IN
ACETONITRIL ALS
ORGANISCHE MOBILE PHASE
3.3.4 EINFLUSS VON KALIUM-, NATRIUM- UND AMMONIUM-IONEN AUF DAS 104
RETENTIONSVERHALTEN DER LIGANDEN
3.3.5 VERHALTEN DER LIGANDEN IM PH-BEREICH VON 5,8 BIS 6,2 UND 109
STABILITAET VON CALTERIDOL-CALCIUM
3.3.5.1 TRENNUNG DER LIGANDEN IM PH-BEREICH 5,8 BIS 6,2 109
3.3.5.2 STABILITAET VON CALTERIDOL-CALCIUM IM PH-BEREICH 1 09
5,8 BIS 6,2
3.4 BESTIMMUNG DES FREIEN GADOLINIUMS UND KOMPLEXBILDUNGS- 110
KONSTANTEN
3.5 NEUEN HPLC-METHODEN FUER DIE UNTERSUCHUNG DES 117
FERTIGARZNEIMITTELS
3.5.1 HPLC-METHODE ZUR GEHALTSBESTIMMUNG VON GADOTERIDOL 117
CALTERIDOL-CALCIUM UND REINHEITSPRUEFUNG AUF FREIEN LIGANDEN
HP-DO3A
3.5.1.1 HPLC-REINHEITSPRUEFUNG AUF FREIEN LIGANDEN HP-DO3A 119
3.5.1.2 HPLC-REINHEITSPRUEFUNG AUF FREIES GADOLINIUM 121
3.5.2 NEUEN HPLC-METHODEN FUER DIE UNTERSUCHUNG DER ROHSTOFFE 123
GADOTERIDOL UND CALTERIDOL-CALCIUM
3.5.2.1 HPLC-METHODE FUER DIE UNTERSUCHUNG VON GADOTERIDOL- 123
ROHSTOFF
IMAGE 6
SEITE
3.5.2.1.1 HPLC-METHODE ZUR GEHALTSBESTIMMUNG UND 123
REINHEITSPRUEFUNG VON GADOTERIDOL-ROHSTOFF
3.5.2.1.2 HPLC-METHODE FUER DIE BESTIMMUNG DER NICHT 123
GADOLINIUMHALTIGEN VERUNREINIGUNGEN
3.5.2.2 HPLC-METHODE ZUR GEHALTSBESTIMMUNG UND REINHEITS- 124
PRUEFUNG VON CALTERIDOL- CALCIUM-ROHSTOFF
3.5.2.2.1 HPLC-METHODE ZUR GEHALTSBESTIMMUNG UND 124
REINHEITSPRUEFUNG VON CALTERIDOL- CALCIUM-ROHSTOFF
3.5.2.2.2 HPLC-METHODE FUER DIE REINHEITSPRUEFUNG VON 124
CALTERIDOL-CALCIUM-ROHSTOFF
3.6 VALIDIERUNG DER HPLC-METHODEN 125
3.6.1 ZUSAMMENFASSUNG DER VALIDIERUNGSERGEBNISSE UND METHODEN- 126
VERGLEICH
4. ZUSAMMENFASSUNG 135
5. EXPERIMENTELLER TEIL 139
5.1 CHEMIKALIEN UND GERAETE 139
5.1.1 CHEMIKALIEN 139
5.1.2 GERAETE 140
5.2 METHODEN 141
5.2.1 POTENTIOMETRISCHE TITRATIONEN 141
5.2.2 ERSTELLUNG EINES PH-PROFILS DER INHALTSSTOFFE UND VERUNREI- 142
NIGUNGEN DES FERTIGARZNEIMITTELS PROHANCE AUF DER
HYPERCARB-PHASE
5.2.3 OPTIMIERUNG DER HPLC-TRENNUNG DER INHALTSSTOFFE, 142
VERUNREINIGUNGEN UND ABBAUPRODUKTE FUER DAS MRT- KONTRASTMITTEL PROHANCE
AUF DER HYPERCARB-PHASE
5.2.3.1 EINFLUSS DER ORGANISCHEN ELUENTEN ACETONITRIL 142
UND METHANOL
5.2.3.2 EINFLUSS VON ORGANISCHEN MODIFIEREN AUF 143
DAS RETENTIONSVERHALTEN DER FREIEN LIGANDEN
5.2.3.2.1 EINFLUSS VON THF UND DIOXAN 143
5.2.3.2.2 EINFLUSS VON ISOPROPANOL UND THF 143
IMAGE 7
SEITE
5.2.3.3 EINFLUSS DER TEMPERATUR UND DES GRADIENTENVERLAUFES 144
5.2.3.4 EINFLUSS VON TRIETHYLAMIN, AUF DAS RETENTIONSVERHALTEN 144
DER LIGANDEN
5.2.3.4.1 EINFLUSS DER TRIETHYLAMIN-KONZENTRATION IM 144
ELUENTEN A
5.2.3.4.2 EINFLUSS DER TRIETHYLAMIN-KONZENTRATION BEI 145
VERWENDUNG VON 7,5%THF IN ACETONITRIL ALS
ORGANISCHE MOBILE PHASE
5.2.3.5 EINFLUSS VON KALIUM-, NATRIUM- UND AMMONIUM-IONEN AUF 145
DAS RETENTIONSVERHALTEN DER LIGANDEN
5.2.3:5.1 EINFLUSS VON KALIUM-, NATRIUM- UND AMMO- 145
NIUM-IONEN AUF DIE ELUTION DER LIGANDEN
5.2.3.5.2 VERHALTEN DER LIGANDEN IN GEGENWART EINES 146
UEBERSCHUSSES AN NATRIUM-IONEN BEZUEGLICH
KOMPLEXBILDUNG
5.2.3.6 VERHALTEN DER LIGANDEN IM PH-BEREICH VON 5,8 BIS 6,2 147
UND ERMITTLUNG DER STABILITAET VON CALTERIDOL-CALCIUM
5.2.3.6.1 TRENNUNG DER LIGANDEN IM PH-BEREICH 147
5,8 BIS 6,2
5.2.3.6.2 STABILITAET VON CALTERIDOL-CALCIUM IM 147
PH-BEREICH 5,8 BIS 6,2
5.2.4 NEUE HPLC-METHODEN FUER DIE UNTERSUCHUNG DES 148
FERTIGARZNEIMITTELS
5.2.4.1 HPLC-REINHEITSPRUEFUNG AUF FREIEN LIGANDEN HP-DO3A 148
5.2.4.2 EINFLUSS DER GADOTERIDOL KONZENTRATION AUF DIE
RETENTIONSZEIT VON HP-DO3A 148
5.2.4.3 HPLC-METHODE FUER DIE BESTIMMUNG DER NICHT 149
GADOLINIUMHAITIGEN VERUNREINIGUNGEN
5.2.4.4 HPLC-METHODE FUER DIE REINHEITSPRUEFUNG VON 149
CALTERIDOL-CALCIUM
IMAGE 8
SEITE
5.2.5 VALIDIERUNGSPLAENE 150
5.2.5.1 VALIDIERUNGSPLAN FUER DIE IDENTITAETS- UND GEHALTS- 150
BESTIMMUNG VON GADOTERIDOL UND CALTERIDOL-CALCIUM
IN PROHANCE-INJEKTIONSLOESUNGEN (VIALS UND SPRITZEN)
5.2.5.2 VALIDIERUNGSPLAN REINHEITSPRUEFUNG VON 154
FREIEM GADOLINIUM IN PROHANCE-INJEKTIONSLOESUNGEN
(VIALS UND SPRITZEN)
6. ANHANG 159
1 PROTONIERUNGSKONSTANTEN DER LINEAREN UND MAKROZYKLISCHEN 159
POLYAMINOCARBOXYLATE UND DEREN GADOLINIUM- UND CALCIUM-
KOMPLEXVERBINDUNGEN IN VERSCHIEDENEN MEDIEN
2 DISKUSSION DER POTENTIOMETRISCH INDIZIERTEN TITRATIONSKURVEN
VON GADOTERIDOL 161
3 PROTONIERUNGSMECHANISMEN VON MAKROZYKLISCHEN LIGANDEN 162
4 RETENTIONSVERHALTEN DER LIGANDEN BEI VERSCHIEDENEN PH-WERTEN 163
5 EINFLUSS DER ELUENTEN ACETONITRIL UND METHANOL AUF DAS RETENTIONS- 165
VERHALTEN DER FREIEN LIGANDEN
6 EINFLUSS VON ORGANISCHEN MODIFIEREN UND ELUENTEN AUF DAS RETENTIONS-
166
VERHALTEN DER FREIEN LIGANDEN
7 EINFLUSS DER TEMPERATUR UND DES GRADIENTENVERLAUFES AUF DAS 167
RETENTIONSVERHALTEN DER LIGANDEN
8 EINFLUSS VON TRIETHYLAMIN AUF DAS RETENTIONSVERHALTEN DER LIGANDEN 170
9 EINFLUSS VON NATRIUM-IONEN AUF DAS RETENTIONSVERHALTEN DER LIGANDEN 173
10 EINFLUSS VON KALIUM-IONEN AUF DAS RETENTIONSVERHALTEN DER LIGANDEN 174
11 VERHALTEN DER LIGANDEN IM PH-BEREICH 5,8 BIS 6,2 175
12 BESTIMMUNG VON NACHWEIS-UND BESTIMMUNGSGRENZE UND LINEARITAET 176
DES FREIEN LIGANDEN HP-DO3A IN PROHANCE INJEKTIONSLOESUNGEN
(VIALS UND SPRITZEN)
12.1 NACHWEIS-UND BESTIMMUNGSGRENZE 176
12.2 LINEARITAET 177
12.3 RESIDUEN 179
13 VALIDIERUNGSBERICHT DES IDENTITAETS-UND GEHALTSBESTIMMUNGS- 180
VERFAHRENS FUER GADOTERIDOL UND CALTERIDOL-CALCIUM IN
PROHANCE-INJEKTIONSLOESUNGEN (VIALS UND SPRITZEN)
13.1 EINLEITUNG 180
13.2 UMFANG DER VALIDIERUNG 180
IMAGE 9
SEITE
13.3 ERGEBNISSE 180
13.3.1 IDENTITAET/ SELEKTIVITAET / SPEZIFIZITAET 180
13.3.2 LINEARITAET 185
13.3.3 RESIDUEN 190
13.3.4 ARBEITSBEREICH 191
13.3.5 RICHTIGKEIT / WIEDERFINDUNG 191
13.3.6 PRAEZISION 193
13.3.7 LABORPRAEZISION 195
13.3.8 STABILITAET DER LOESUNGEN 196
13.3.9 ROBUSTHEIT DER METHODE 204
14 VALIDIERUNGSBERICHT DES REINHEITSPRUEFUNG VON FREIEM GADOLINIUM 206
IN PROHANCE INJEKTIONSLOESUNG (VIALS UND SPRITZEN)
14.1 EINLEITUNG 206
14.2 UMFANG DER VALIDIERUNG 206
14.3 ERGEBNISSE 206
14.3.1 IDENTITAET/SELEKTIVITAET/SPEZIFIZITAET/STRESSTEST 206
14.3.2 LINEARITAET 212
14.3.3 RESIDUEN VON GD-EDTA 213
14.3.4 ARBEITSBEREICH 213
14.3.5 RICHTIGKEIT / WIEDERFINDUNG 214
14.3.6 PRAEZISION 215
14.3.7 LABORPRAEZISION 216
14.3.8 NACHWEIS- UND BESTIMMUNGSGRENZE 217
14.3.9 PRAEZISION AN DER BESTIMMUNGSGRENZE . 217
14.3.10 STABILITAET DER LOESUNGEN 218
14.3.11 ROBUSTHEIT DER METHODE 221
7. ABKUERZUNGSVERZEICHNIS 224
8. LITERATURVERZEICHNIS 226
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