Optimierung der pharmakokinetischen Eigenschaften von schwerlöslichen Substanzen mit Hilfe von Mikroemulsionen:
Gespeichert in:
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Format: | Abschlussarbeit Buch |
Sprache: | German |
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2003
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OPTIMIERUNG DER PHARMAKOEKINETISCHEN EIGENSCHAFTEN VON
SCHWERLOESLICHEN SUBSTANZEN MIT HILFE VON MIKROEMULSIONEN
DISSERTATION
ZUR ERLANGUNG DES DOKTORGRADES DER FAKULTAET FUER CHEMIE UND PHARMAZIE DER
LUDWIG-MAXIMILIANS-UNIVERSITAET MUENCHEN
VORGELEGT VON
SABINE EFFER AUS STARNBERG
MUENCHEN 2003
IMAGE 2
INHALTSVERZEICHNIS
I EINLEITUNG 1
1 ZIELE UND HINTERGRUND DER ARBEIT 1
2 RESORPTION SCHWERLOESLICHER ARZNEISTOFFE 2
2.1 ALLGEMEINES 2
2.2 LOESLICHKEIT 3
2.3 METHODEN ZUR LOESLICHKEITSVERBESSERUNG 5
2.4 BIOPHARMACEUTICAL CLASSIFICATION SYSTEM 9
3 MIKROEMULSIONEN 11
3.1 DEFINITION 11
3.2 HERSTELLUNG 13
3.3 CHARAKTERISIERUNG 13
3.4 PHARMAZEUTISCHE ANWENDUNG 14
4 IN V/VRO-MODELLE ZUR VORHERSAGE DER IN V/VO-SITUATION IS
4.1 ALLGEMEINES 15
4.2 COLON ADENOMA CELL LINE (CACO-2 ZELLEN) 16
5 BIOVERFUEGBARKEITSUNTERSUCHUNGEN AM TIER 17
II MATERIAL UND METHODEN 19
19 19 21 21 21 22
25 25 25 26 27 28 29 29 30
I 2.1.3 FLUESSIG-SZINTILLATIONSSPEKTROMETRIE 31
2.2 PHYSIKALISCH-CHEMISCHER UND TECHNOLOGISCHER TEIL 31
2.2.1 SUBSTANZAUSWAHL 31
2.2.2 LOESLICHKEITSBESTIMMUNGEN 32
2.2.3 MIKROEMULSIONEN 32
2.2.3.1 HERSTELLUNG 32
2.2.3.2 CHARAKTERISIERUNG DURCH VISUELLE METHODEN 33
2.2.3.3 ERSTELLUNG VON DREIPHASENDIAGRAMMEN 33
2.2.3.4 PHOTONEN KORRELATIONS SPEKTROSKOPIE 34
2.2.3.5 MESSUNGEN MITTELS ULTRASCHALL 35
2.2.3.6 UNTERSUCHUNG VERDUENNTER MIKROEMULSIONEN MITTELS LICHTBLOCKADE 35
2.2.3.7 BESTIMMUNG DER FREISETZUNGEN MITTELS DURCHFLUSSZELLE 36
1 1.1 1.2 1.3
1.4 1.5
2 2.1
MATERIAL WIRKSTOFFE MIKROEMULSIONEN CACO-2 ZELLEN TIERE
CHEMIKALIEN UND REAGENZIEN
METHODEN ANALYTIK 2.1.1 HPLC METHODEN UND BIOANALYTIK 2.1.1.1 EMD 57033
2.1.1.2 EMD 219901 2.1.1.3 DANAZOL 2.1.2 LC-MS/MS METHODEN UND
BIOANALYTIK 2.1.2.1 EMD 219901
2.1.2.2 EMD 361276
IMAGE 3
INHALTSVERZEICHNIS
BIOLOGISCHE SYSTEME 2.3.1 CACO-2 ZELLEN 2.3.1.1 2.3.1.2
2.3.1.3 2.3.1.3.1 2.3.1.3.2 2.3.1.4
2.3.1.5
ZELLANZUCHT ALLGEMEINE VERSUCHSVORBEREITUNGEN TOXIZITAETSUNTERSUCHUNGEN
VERSUCHSKONTROLLEN
TOXIZITAETSSCREENING VERSCHIEDENER REAGENZIEN PERMEABILITAETSBESTIMMUNGEN
INHIBITION VON P-GLYKOPROTEIN
2.3 BIOLOGISCHE SYSTEME 36
36 36 38 39 39 42 42 44
2.3.2 IN VIVO-VERSUCHE 45
2.3.2.1 ANTRAG UND VERSUCHSVORGABEN 45
2.3.2.2 VERSUCHE AN DER RATTE 45
2.3.2.3 VERSUCHE AM HUND 48
2.3.2.4 HISTOLOGISCHE UNTERSUCHUNGEN 49
2.3.3 PARTIKELGROESSENMESSUNG DER VERABREICHTEN SUSPENSIONEN 49
III ERGEBNISSE 50
1 LOESLICHKEITSBESTIMMUNGEN 50
2 MIKROEMULSIONEN 52
2.1 DREIPHASENDIAGRAMME 52
2.2 EINARBEITUNG VERSCHIEDENER SUBSTANZEN 54
2.3 CHARAKTERISIERUNG MITTELS PHOTONEN KORRELATIONS SPEKTROSKOPIE 54 2.4
CHARAKTERISIERUNG MITTELS ULTRASCHALL 56
2.5 UNTERSUCHUNG MITTELS LICHTBLOCKADE 59
2.6 FREISETZUNGEN MITTELS DURCHFLUSSZELLE 60
2.6.1 EMD 361276 60
2.6.2 EMD 57033 62
3 IN V/FRO-STUDIEN 64
3.1 TOXIZITAETSVERSUCHE 64
3.1.1 VORVERSUCHE ZU VERSCHIEDENEN VERSUCHSKONTROLLEN 64
3.1.1.1 TEER-MESSUNG 64
3.1.1.2 MARKERSTUDIEN 65
3.1.2 ZELLTOXIZITAET VON LABRASOL 66
3.1.3 ZELLTOXIZITAET VON TRANSCUTOL 68
3.1.4 ZELLTOXIZITAET VON DMSO 68
3.1.5 ZELLTOXIZITAET VON TWEEN 80 69
3.1.6 ZELLTOXIZITAET VON PEG 200 70
3.1.7 ZELLTOXIZITAET VON TRIACETIN 72
3.1.8 ZELLTOXIZITAET VON CREMOPHOR EL 72
3.1.9 ZELLTOXIZITAET VON MIKROEMULSION 1 73
3.1.10 ZELLTOXIZITAET VON MIKROEMULSION 2 74
3.1.11 ZUSAMMENFASSUNG UND DISKUSSION 75
3.2 PERMEABILITAETSVERSUCHE 77
3.2.1 PERMEABILITAET VON EMD 57033 77
3.2.2 PERMEABILITAET VON EMD 219901 78
3.2.3 PERMEABILITAET VON EMD 361276 79
3.2.4 PERMEABILITAET VON DANAZOL 80
3.2.5 EINFLUSS VERSCHIEDENER DMSO-KONZENTRATIONEN AUF DIE PERMEABILITAET
81
IMAGE 4
INHALTSVERZEICHNIS
3.3 INHIBITIONSVERSUCHE VON P-GLYKOPROTEIN 82
3.3.1 KONTROLLE 82
3.3.2 INHIBITION DURCH MIKROEMULSION 2 83
3.3.3 BESTIMMUNG VON P-GLYKOPROTEIN SUBSTRATEN 84
3.4 ZUSAMMENFASSUNG UND DISKUSSION 85
4 IN V/VO-STUDIEN 88
4.1 BIOVERFUEGBARKEITSSTUDIEN AN DER RATTE 88
4.1.1 EMD 57033 88
4.1.2 EMD 219901 92
4.1.3 EMD 361276 95
4.1.4 DANAZOL 100
4.1.5 PARTIKELGROESSENMESSUNG DER VERABREICHTEN SUSPENSIONEN 103
4.1.6 ZUSAMMENFASSUNG 104
4.2 BIOVERFUEGBARKEITSSTUDIEN AM HUND 106
4.3 HISTOLOGISCHE UNTERSUCHUNGEN AN DER RATTE 108
IV ZUSAMMENFASSUNG 109
V ANHANG 115
VI LITERATURVERZEICHNIS 129
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