Autoradiographische Untersuchungen zur Toxikokinetik von Myosmin in Ratten:
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2003
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I
INHALTSVERZEICHNIS I
ABKUERZUNGEN IV
1
EINLEITUNG
1
2
LITERATURUEBERSICHT
2
2.1 KLASSIFIKATION BOESARTIGER TUMOREN 2
2.2 MEHRSTUFENKONZEPT DER KANZEROGENESE 2
2.3 KAUSALE PATHOGENESE DER TUMOREN 3
2.4 VORKOMMEN UND HAEUFIGKEIT VON TUMOREN 4
2.5 TABAK UND TABAKRAUCH
6
2.5.1 HISTORISCHER HINTERGRUND 6
2.5.2 INHALTSSTOFFE DES TABAKRAUCHES - 7
2.5.3 TABAKALKALOIDE 9
2.5.4 NITROSAMINE 10
2.5.5 TABAKSPEZIFISCHE NITROSAMINE (TSNA) 11
2.6 EXOGENE UND ENDOGENE NITROSAMINBELASTUNG 13
2.7 KANZEROGENITAET VON AF-NITROSONORNICOTIN (NNN)
14
2.8 MYOSMIN
15
2.8.1 ENTDECKUNG UND NACHWEISMOEGLICHKEITEN 15
2.8.2 VORKOMMEN 16
2.8.3 PHYSIKALISCH-CHEMISCHE EIGENSCHAFTEN 17
2.8.4 NITROSIERUNG VON MYOSMIN 18
2.8.5 TOXIKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN VON MYOSMIN UND RELEVANZ FUER DIE
KANZEROGENESE 20
2.9 PHARMAKOKINETIK UND DIE ROLLE VON AUTORADIOGRAPHISCHEN
UNTERSUCHUNGEN 20
2.9.1 AUFNAHME, VERTEILUNG, METABOLISMUS UND ELIN^NATION (ADME) 20
2.9.2 ELIMINATIONSKINETIK 23
2.9.3 AUTORADIOGRAPHIE 24
3
MATERIAL UND METHODIK
26
3.1
RAHMENBEDINGUNGEN
26
3.2
MATERIAL
26
3.2.1 TIERVERSUCH 26
3.2.2 GANZKOERPER-AUTORADIOGRAPHIE 28
3.2.3 EXTRAKTION 28
BIBLIOGRAFISCHE INFORMATIONEN
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II
3.2.4 VERBRENNUNGSPROBEN UND FLUESSIGSZINTILLATIONSPEKTROMETRIE 29
3.2.5 HERSTELLUNG DER BLUTSTANDARDS 29
3.2.6 BINDUNGSKAPAZITAET IN VITRO 29
3.3
METHODIK
30
3.3.1 SYNTHESE VON
14C -MYOSMIN 30
3.3.2 HERSTELLUNG DER RADIOAKTIVEN APPLIKATIONSLOESUNGEN 31
3.3.2.1
3H-MYOSMIN 31
3.3.2.2
14C-MYOSMIN ^ 32
3.3.3 MESSUNG DES RADIOAKTIVITAETSGEHALTS 32
3.3.3.1
3H-MYOSMIN 33
3.3.3.2
14C-MYOSMIN 33
3.3.4 KONTROLLE DER APPLIKATIONSLOESUNG 33
3.3.4.1
3H-MYOSMIN 34
3.3.4.2
14C -MYOSMIN 34
3.3.5 TIERVERSUCH ^ 35
3.3.5.1 HALTUNG UND ERNAEHRUNG DER TIERE 35
3.3.5.2 GESUNDHEITSZUSTAND 35
3.3.5.3 APPLIKATION UND DOSIERUNGEN 35
3.3.5.3.1
3H-MYOSMIN 36
3.3.5.3.2
14C-MYOSMIR
36
3.3.5.4 EUTHANASIE 37
3.3.6 GANZKOERPER-AUTORADIOGRAPHIE 37
3.3.6.1 ANFERTIGEN DER SCHNITTE 37
3.3.6.2 EXTRAKTION 39
3.3.6.3 EXPOSITION UND SCANNEN DER IMAGEPLATTEN 40
3.3.6.3.1
VORBEREITUNGEN 40
3.3.6.3.2
EXPOSITION ' 41
3.3.6.3.3
SCANVORGANG 41
3.3.7 QUALITATIVE AUSWERTUNG 42
3.3.8 QUANTITATIVE AUSWERTUNG 43
3.3.8.1 HERSTELLUNG DER BLUTSTANDARDS
/ 43
3.3.8.2 VERWENDUNG DER KALIBRIERUNGSFUNKTION 44
3.3.8.3 AUSWERTEN DER REGIONEN 44
3.3.8.4 BERECHNUNG DER GEWICHTETEN REKALKULIERTEN KONZENTRATIONEN 45
3.3.8.5 BERECHNUNG ZUR ZEITABHAENGIGKEIT 45
3.3.9 MESSUNG RESTRADIOAKTIVITAET IM SCHWANZ 46
3.3.10 AUSSCHEIDUNG MIT URIN UND FAEZES IM STOFFWECHSELKAEFIG 46
3.3.11 MESSUNG DER RADIOAKTIVITAET IN DEN AKZESSORISCHEN
GESCHLECHTSDRUESEN 47
3.3.12 BESTIMMUNG DER IN VITRO BINDUNGSKAPAZITAET MITTELS
AUTORADIOGRAPHIE 47
III
4
ERGEBNISSE
49
4.1 QUALITATIVE AUSWERTUNG
49
4.1.1 VORBEMERKUNGEN 49
4.1.2 BESCHREIBUNG DER ERGEBNISSE DER QUALITATIVEN AUSWERTUNG 64
4.2
QUANTITATIVE AUSWERTUNG
65
4.2.1 MELANIN 68
4.2.1.1 KONZENTRATIONSVERLAUF 68
4.2.1.2 BINDUNG IN VIVO 70
4.2.1.3 INKUBATION VON AUGENSCHNITTEN IN VITRO 71
4.2.2 OESOPHAGUS 72
4.2.2.1 KONZENTRATIONSVERLAUF 72
4.2.2.2 BINDUNG IN VIVO 74
4.2.2.3 INKUBATION VON OESOPHAGUSSCHNITTEN IN VITRO 75
4.2.3 EXKRETION 75
4.2.3.1 AUSSCHEIDUNG MIT URIN UND FAEZES IM STOFFWECHSELKAEFIG 75
4.2.3.2 NIERE UND HARNBLASE 75
4.2.3.3 MAGEN UND DARM 77
4.2.3.4 SPEICHEL 77
4.2.3.4.1
KONZENTRATIONSVERLAUF 77
4.2.3.4.2
BINDUNG 77
4.2.4 NASENMUSCHELN 78
4.2.5 AKZESSORISCHE GESCHLECHTSDRUESEN 79
4.2.6 MESSUNG RESTRADIOAKTIVITAET IM SCHWANZ 80
5
DISKUSSION
81
5.1
VERTEILUNG VON MYOSMIN 81
5.2 AUSSCHEIDUNG VON MYOSMIN 82
5.2.1 TOXIKOLOGISCHE BEWERTUNG DER MYOSMINAUSSCHEIDUNG IN DEN MAGEN 83
5.3
GEWEBEBINDUNG
84
5.3.1 TOXIKOLOGISCHE BEWERTUNG DER MYOSMINBINDUNG IM OESOPHAGUS 84
5.3.2 MELANINBINDUNG VON MYOSMIN 86
6
ZUSAMMENFASSUNG
89
7
SUMMARY
90
8
LITERATURVERZEICHNIS
92
9
TABELLENANHANG
101 |
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