Wirkstoffdesign: der Weg zum Arzneimittel
Gespeichert in:
| Späterer Titel: | Klebe, Gerhard Wirkstoffdesign |
|---|---|
| Hauptverfasser: | , , |
| Format: | Buch |
| Sprache: | German |
| Veröffentlicht: |
Heidelberg [u.a.]
Spektrum, Akad. Verl.
2002
|
| Ausgabe: | Unveränd. Nachdr. der 1. Aufl. 1996 |
| Schriftenreihe: | Spektrum-Lehrbuch
|
| Schlagworte: | |
| Online-Zugang: | Inhaltsverzeichnis |
| Beschreibung: | XXII, 599 S. Ill., graph. Darst. |
| ISBN: | 9783827413536 3827413532 |
Internformat
MARC
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Inhaltsverzeichnis
Geleitwort
Vorwort der Autoren und Danksagung
Einführung 1
I
1 Arzneimittelforschung gestern, heute, morgen 9
1.1 Die Volksmedizin 10
1.2 Der Tierversuch als Grundlage der Arzneimittelforschung 13
1.3 Der Kampf gegen die Infektionskrankheiten 14
1.4 Biologische Konzepte in der Arzneimittelforschung 15
1.5 In v/rro-Modelle und molekulare Testsysteme 17
1.6 Erfolge bei der Therapie psychischer Erkrankungen 19
1.7
1.8 Ergebnisse der Arzneimittelforschung und der Arzneimittel¬
markt 23
1.9 Konfliktstoff Arzneimittel 27
2 Am Anfang stand der glückliche Zufall 31
2.1 Acetanilid statt Naphthalin - ein neues, wertvolles Fieber¬
mittel 31
2.2 Narkotika und Schlafmittel - reine Zufallsentdeckungen 32
2.3 Farbstoffe und Arzneimittel 34
2.4 Pilze töten Bakterien und helfen bei Synthesen 36
2.5 Die Entdeckung der halluzinogen Wirkung des LSD 38
2.6 Der Syntheseweg bestimmt die Struktur des Wirkstoffs 39
2.7 Überraschende Umlagerungen führen zu Arzneimitteln 40
2.8 Eine lange Liste von Zufällen 41
2.9 Wo wären wir ohne den glücklichen Zufall? 42
XIV
3 Klassische Arzneimittelforschung 45
3.1 Aspirin® - eine unendliche Geschichte 45
3.2 Malaria - Erfolge und Mißerfolge 50
3.3 Morphin-Analoge - ein Molekül wird zerschnitten 54
3.4
3.5 Steroidhormone - kleine Unterschiede, große Wirkungen 59
3.6 H2-
3.7 Lovastatin-das wechselvolle Schicksal eines Arzneimittels 67
4 Wie wirkt ein Arzneimittel? 73
4.1 Das Schlüssel-Schloß-Prinzip 74
4.2 Die wichtige Rolle der Membranen 77
4.3 Enzyme und ihre Inhibitoren ■ 78
4.4 Wie funktioniert ein Rezeptor? 80
4.5 Ionenkanäle sind extrem schnelle Schalter 85
4.6 Transporter erfüllen wichtige Aufgaben 86
4.7 Wirkmechanismen - ein Kapitel ohne Ende
4.8 Resistenzen und ihre Ursachen 91
4.9 Kombinationen von Arzneimitteln 92
5 Protein-Ligand- Wechselwirkungen 95
5.1 Die Bindungskonstante Ki beschreibt die Stärke von Protein-
Ligand-Wechselwirkungen 95
5.2 Wichtige Typen von Protein-Ligand-Wechsel Wirkungen 96
5.3 Die Stärke von Protein-Ligand-Wechsel Wirkungen 99
5.4 Wasser! 100
5.5 Entropische Beiträge zu Protein-Ligand-Wechselwirkungen 102
5.6 Wie groß ist der Beitrag einer Wasserstoffbrücke zur Stärke
von Protein-Ligand-Wechselwirkungen? 104
5.7 Extrem starke Wasserstoffbrücken in Protein-Ligand-
Komplexen 108
5.8 Die Stärke hydrophober Protein-Ligand-
Wechselwirkungen 109
5.9 Lektionen für das Wirkstoff
6 Optische Aktivität und biologische Wirkung 113
6.1 Louis
6.2 Die strukturelle Basis der optischen Aktivität 114
6.3 Isolierung, Synthese und Biosynthese von Enantiomeren 117
6.4 Die belebte Welt ist chiral, sie diskriminiert Enantiomere 119
Inhaltsverzeichnis
6.5 Unterschiede in der Wirkstärke und Wirkqualität von Enantio-
meren 120
6.6 Stereophobie, Stereomanie und Stereophilie 123
6.7 Ein Ausflug in die Welt der Antipoden 125
II
7 Die Suche nach der Leitstruktur 131
7.1 Inhaltsstoffe von Pflanzen 132
7.2 Tierische Gifte und Wirkstoffe 134
7.3 Wirkstoffe aus Mikroorganismen 136
7.4
7.5 Zwischenprodukte führen zu neuen Arzneimitteln 139
7.6
7.7 Nebenwirkungen eröffnen neue Therapiemöglichkeiten 142
7.8 Wie geht es weiter? 144
8 Die Optimierung der Leitstruktur 147
8.1 Strategien der Wirkstoff Optimierung 147
8.2 Isosterer Ersatz von Atomen und Gruppen 149
8.3 Systematische Variation aromatischer Substituenten 152
8.4 Optimierung des Wirkspektrums und der Selektivität 153
8.5 Von Agonisten zu
8.6 Optimierung der Bioverfügbarkeit und der Wirkdauer 158
8.7 Rationales Design 159
9 Der Entwurf von Prodrugs 161
9.1 Grundlagen des Arzneimittelmetabolismus 161
9.2 Ester sind ideale Prodrugs 164
9.3 Andere Prodrugs 166
9.4 Die L-Dopa-Therapie, ein elegantes Prodrug-Konzept 168
9.5
10 Peptidomimetika 175
10.1 Die therapeutische Bedeutung von
10.2 Der Entwurf von Peptidomimetika 177
10.3 Modifizierung der Seitenketten 178
10.4 Abwandlung der Hauptkette 179
XVI
10.5 Stabilisierung der Konformation 180
10.6 Fibrinogen-Rezeptorantagonisten, ein Beispiel des erfolg¬
reichen Entwurfs von Peptidomimetika 183
10.7 Der Entwurf von selektiven Neurokinin-Rezeptor-
antagonisten 187
10.8
mimetika 190
10.9 Design von Peptidomimetika: Quo
11 Kombinatorische Chemie 193
11.1 Wie erzeugt die Natur chemische Vielfalt? 194
11.2 Die Proteinbiosynthese als Werkzeug zum Aufbau von
Substanzbibliotheken 195
11.3 Organische Chemie einmal anders: Zufallsgesteuerte
Synthesen von Verbindungsgemischen 196
11.4 Trypsin-Inhibitoren aus einer zufallsgesteuert erzeugten
Molekülbibliothek 197
11.5 Substanzbibliotheken auf festem Trägermaterial: Vollständige
Umsetzung und leichte Reinigung 198
11.6 Substanzbibliotheken am festen Träger erfordern
ausgeklügelte Synthesestrategien 200
11.7 Welche Verbindung der kombinatorischen Festphasen-Biblio¬
thek ist biologisch aktiv? 202
11.8 Kombinatorische Bibliotheken mit großer Diversität:
Eine Herausforderung an die präparative Chemie 204
11.9 Nanomolare Liganden für G-Protein-gekoppelte
Rezeptoren 204
11.10 Wirkstärker als Captopril: ein Treffer in einer kombinatori¬
schen Bibliothek von substituierten Pyrrolidinen 207
12 Gentechnologie in Arzneimittelforschung und Therapie 211
12.1 Geschichte und Grundlagen der Gentechnologie 212
12.2 Die Gentechnologie ist eine Schlüsseltechnologie für das
Wirkstoffdesign 216
12.3 Genomprojekte entschlüsseln biologische Baupläne 218
12.4 Die Überprüfung eines therapeutischen Konzepts 220
12.5 Die Entwicklung molekularer Testsysteme 222
12.6 Die gentechnologische Produktion von Proteinen 224
12.7 Monoklonale Antikörper und Impfstoffe 226
12.8 Antisense-Oligonucleotide als Arzneimittel? 228
12.9 Die Evolution und die Erbkrankheiten 230
12.10 Möglichkeiten und Grenzen der Gentherapie 232
Inhaltsverzeichnis XVII
III
13 Experimentelle Methoden zur Strukturaufklärung 239
13.1 Kristalle: Ästhetisch nach außen, regelmäßig nach innen 239
13.2 Symmetrien bestimmen das Packungsmuster 242
13.3 Kristallgitter beugen Röntgenstrahlen 243
13.4 Die Kristallstrukturbestimmung: Auswertung der Anordnung
und Intensitäten der
13.5 Streuvermögen und Auflösung bestimmen die Genauigkeit
einer Kristallstruktur 248
13.6 Elektronenmikroskopie: Mit zweidimensionalen Kristallen den
Membranproteinen auf der Spur 251
13.7 Strukturen in Lösung: Das Resonanzexperiment in der
NMR-Spektroskopie 253
13.8 Vom Spektrum zur Struktur: Aus Abstandmustern entsteht
eine Raumstruktur 255
13.9 Wie relevant sind Strukturen im Kristall oder im
NMR-Röhrchen für ein biologisches System? 258
14 Beschreibung der Struktur von Biomolekülen 261
14.1 Die Amidbindung: Das Rückgrat der Proteine 261
14.2 Proteine falten im Raum zu
14.3 Von der Sekundärstruktur über Motiv und Domäne zur Tertiär-
und Quartärstruktur 265
14.4 Sind die Faltungsstruktur und die biologische Funktion von
Proteinen aneinander gekoppelt? 269
14.5 Proteasen erkennen und spalten ihre Substrate in maßgeschnei¬
derten Taschen 271
14.6 Wenn Kristallstrukturen laufen lernen: Von der statischen
Kristallstruktur zur Dynamik und Reaktivität 272
14.7 Verschiedene Lösungen zum gleichen Problem: Serinproteasen
unterschiedlicher Faltung haben identische Funktion 274
14.8 Wie ein Ligand einen Ionenkanal steuert: Struktur des
nicotinischen Acetylcholin-Rezeptors 277
15
15.1
verwendet 281
15.2 Die Vorgehensweise beim
15.3 Wissensbasierte Ansätze 284
15.4 Kraftfeldmethoden 285
XVIII
15.5 Fallstricke bei der Durchführung von Kraftfeldrechnun¬
gen 287
15.6 Quantenmechanische Rechenverfahren 288
15.7 Berechnung und Analyse von Moleküleigenschaften 290
15.8 Moleküldynamik: Die Simulation der Bewegung 292
15.9 Die Dynamik eines kleinen Peptids in Wasser 294
15.10 Modell und Simulation: Wo liegt der Unterschied? 295
16 Konformationsanalyse 297
16.1 Viele drehbare Bindungen erzeugen große konformelle
Vielfalt 297
16.2 Konformationen sind lokale
Moleküls 299
16.3 Wie kann man den Konformationsraum möglichst effektiv
absuchen? 300
16.4 Muß man überall im Konformationsraum suchen? 301
16.5 Probleme bei der Suche nach
gebundenen Zustand entsprechen 304
16.6 Effektive Suche nach relevanten Konformationen mit einem
wissensbasierten Ansatz 305
16.7 Was ist der Nutzen einer Konformationssuche? 307
17 Molekülvergleiche und Pharmakophorhypothesen 309
17.1 Der Pharmakophor verankert den Wirkstoff in der
Bindetasche 309
17.2 Strukturelle Überlagerung von Wirkstoffmolekülen 310
17.3 Logische Operationen mit Molekülvolumina 312
17.4 Der Pharmakophor ändert seine Gestalt mit der
Konformation 313
17.5 Systematische Konformationssuche und Pharmakophor-
vergleiche: Der „Active Analog
17.6 Suche nach Pharmakophormustern in Datenbanken liefern
Ideen für neue Leitstrukturen 317
17.7 Molekulare Erkennungseigenschaften bestimmen die
Ähnlichkeit von Molekülen 319
17.8 Automatische Vergleiche und Überlagerungen anhand
molekularer Erkennungseigenschaften 322
17.9 Starre Analoge kreisen die biologisch aktive Konformation
ein 323
17.10 Fall starre Referenzen fehlen: Modellverbindungen legen die
aktive Konformation fest 324
Inhaltsverzeichnis XIX
18 Der Bindungsmodus von Liganden 327
18.1 Analoger Bindungsmodus von Liganden 327
18.2 Ein neuer Protein-Ligand-Komplex ist immer für Über¬
raschungen gut! 330
18.3 Alternativer Bindungsmodus von Liganden 333
18.4 Multipler Bindungsmodus von Liganden 339
18.5 Schloß und Schlüssel passen sich einander an:
bei Protein-Ligand-Wechselwirkungen 340
18.6 Nur SD-Strukturen lassen Struktur-Wirkungsbeziehungen ver¬
stehen 341
18.7
lichen Spezies 344
18.8 Bild und Spiegelbild: Für den Rezeptor gleich oder verschie¬
den? 344
19 Proteinmodellierung 349
19.1 Hohe Sequenzidentität macht den Modellbau einfach 350
19.2 Sekundärstrukturvorhersagen und Austauschwahrscheinlich¬
keiten erleichtern den Modellbau 352
19.3 Renin: Zuerst war das Modell, dann kam die Kristallstruktur 353
19.4 Modelle der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren 355
19.5 Wieviel läßt sich aus Rezeptormodellen herauslesen, wieviel
wird hineininterpretiert? 358
IV
Design-Methoden 361
20 Quantitative Struktur-Wirkungsbeziehungen 363
20.1 Struktur-Wirkungsbeziehungen von
20.2 Von Richet, Meyer und
Hansch 365
20.3 Bestimmung und Berechnung der Lipophilie 366
20.4 Lipophilie und biologische Aktivität 368
20.5 Polare, elektronische und sterische Eigenschaften 369
20.6 Eigenschaften und Wirkungen: Die Hansch-Analyse 370
20.7 Strukturen und Wirkungen: Das Free-Wilson-Modell 372
20.8 Struktur-Wirkungsbeziehungen bei Enzymen: Papain-
Liganden 374
20.9 Methionin und Leucin - der kleine Unterschied 377
20.10 Die Bedeutung der QSAR-Methoden für die Arzneimittel¬
forschung 378
XX
21 SD-Struktur-Wirkungsbeziehungen 381
21.1 Strukturelle Überlagerungen als Voraussetzung für den
relativen Vergleich von Molekülen 382
21.2 Bindungsaffinitäten als Substanzeigenschaft 382
21.3 Wie führt man eine CoMFA-Analy
21.4 Welche Felder dienen als Kriterien für die vergleichende
Analyse? 385
21.5 3D-QSAR: Korrelation der molekularen Felder mit den
biologischen Eigenschaften 387
21.6 Ergebnisse und graphische Auswertung einer vergleichenden
Feldanalyse 388
21.7 Anwendungen, Grenzen und Erweiterungen der CoMFA-
Methode 389
21.8 Ein Blick hinter die Kulissen: Vergleichende Feldanalyse von
Thermolysin-Inhibitoren 391
22 Transport und Verteilung in biologischen Systemen 399
22.1 Die Geschwindigkeitskonstanten des Substanztransports 400
22.2 Die Resorption organischer Verbindungen: Modelle und
experimentelle Daten 402
22.3 Die Rolle der Wasserstoffbrücken 404
22.4 Verteilungsgleichgewichte von Säuren und Basen 405
22.5 Resorptionsprofile von Säuren und Basen 407
22.6 Wie lipophil soll ein Arzneimittel sein? 410
23 Wirkungs-Wirkungsbeziehungen 415
23.1 Natürliche Liganden wirken oft unspezifisch 415
23.2 Spezifität und Selektivität der Arzneimittelwirkung 417
23.3 Die Verschiedenheit der Enzyme und Rezeptoren verschiedener
Spezies läßt sich therapeutisch nutzen 420
23.4 Von Mäusen und Menschen 422
23.5 Faktoren, Hauptkomponenten und Landkarten 425
23.6 Transport und Verteilung spielen eine wichtige Rolle 428
23.7 Toxizität und Nebenwirkungen 430
23.8 Tierschutz und alternative Testmethoden 434
24 Strukturbasiertes Wirkstoffdesign 437
24.1 Die SD-Struktur vieler therapeutisch interessanter Proteine ist
bekannt 438
24.2 Pionierarbeiten zum strukturbasierten Wirkstoffdesign 438
Inhaltsverzeichnis XXI
24.3 Die Vorgehensweise beim strukturbasierten Wirkstoff¬
design 442
24.4 Ein Erfolg des strukturbasierten Wirkstoff
Dorzolamid 446
25 De novo-Design 451
25.1 Analyse der Proteinstruktur 452
25.2 Ligandendesign: Einlagern, Aufbauen, Verknüpfen 455
25.3 Einpassung von Liganden in die Bindetasche:
25.4 Automatische Konstruktion neuer Protein-Liganden 459
25.5
25.6 Entwurf eines FKBP-Liganden 463
25.7 Kann man Arzneimittel heute am Computer entwerfen? 465
V
Wirkstoffen 467
26 Serinprotease-Inhibitoren 469
26.1 Struktur und Funktion der Serinproteasen 470
26.2 Die
26.3 Auf der Suche nach niedermolekularen Thrombin-
Inhibitoren 473
26.4 Der Entwurf niedermolekularer, oral wirksamer Elastase-
Inhibitoren 481
27 Aspartylprotease-Inhibitoren 487
27.1 Struktur und Funktion der Aspartylproteasen 487
27.2 Der Entwurf von Renin-Inhibitoren 489
27.3 Entwurf von substratanalogen HIV-Protease-Hemmern 494
27.4 Strukturbasierter Entwurf niedermolekularer HlV-Protease-
Hemmer 496
27.5 Resistenzbildung gegenüber HIV-Protease-Hemmern 501
28 Metalloprotease-Inhibitoren 505
28.1 Struktur und Funktion der Metalloproteasen 506
28.2 Schlüssel zum Entwurf von Metalloprotease-Hemmern:
Bindung an das Zinkatom 508
XXII Inhaltsverzeichnis
28.3
Bluthochdrucks 509
28.4 Thermolysin: Der gezielte Entwurf von Enzym-
Inhibitoren 513
28.5 Inhibitoren von Matrix-Metalloproteasen: ein Ansatz zur
Behandlung der rheumatischen Arthritis? 516
29 Strukturbasiertes Design von Thymidylat-Synthase-
Inhibitoren 521
29.1 Die Kristallstruktur der Thymidylat-Synthase 521
29.2 Der Ersatz der Glutamat-Seitenkette und Modifikationen am
Chinazolingerüst 523
29.3 Schrittweises De novo-Design: Ersatz des Chinazolingerüsts
durch ein Imidazotetrahydrochinolin 526
29.4 Das De «ovo-Design erweitert die Palette der Leitstrukturen:
Austauch des Chinazolins gegen ein Naphthostyril 529
29.5 Schrittweise Optimierung: Das Naphthostyrilgerüst und die
Seitenketten 531
30 Design von Rezeptor-Agonisten und
30.1 Auf der Suche nach selektiven Dopamin-D
30.2 Endothelin-Rezeptorantagonisten 538
30.3 Angiotensin II-Antagonisten 543
31 Peptid- und Proteindesign 547
31.1 Maßgeschneiderte Änderungen beim Insulin 548
31.2 Puzzle-Spiele mit Enzymen und Rezeptoren 549
31.3 Antikörper und De /wvo-Design von Proteinen führen zu
künstlichen Enzymen 554
31.4 Der Umbau von Serinproteasen und das Design von
Ligasen
31.5 Der Entwurf spezifischer Protease-Inhibitoren 559
31.6 Vom Hirudin des Blutegels zum Dekapeptid 560
Bildnachweise 567
Personen, Firmen und Institutionen 573
Sachregister 577 |
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