Einfluß von Diltiazem auf die Nephrotoxizität und die Biotransformation von Cyclosporin-A (CsA) bei der Ratte:
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EINFLUSS VON DUETIAZEM AUF DIE NEPHROTOXIZITAET UND DIE BIOTRANSFORMATION
VON
CYCLOSPORIN A (CSA) BEI DER RATTE
DISSERTATION
ZUR ERLANGUNG DES AKADEMISCHEN GRADES DOCTOR MEDICINAE (DR. MED.)
VORGELEGT DEM RAT DER MEDIZINISCHEN FAKULTAET DER FRIEDRICH-SCHILLER-
UNIVERSITAET JENA
VON ELLEN KOSTKA
GEBOREN AM 21. MAI 1972 IN KARL-MARX-STADT
IMAGE 2
INHALTSVERZEICHNIS SEITE
/. EINLEITUNG
1.1.
1.1.1.
1.1.2.
1.1.3.
1.1.4.
1.2.
1.2.1.
1.2.2.
2.
2.1.
2.2.
2.2.1.
2.2.2.
2.2.2.1.
2.2.2.2.
2.2.3.
2.3.
2.3.1.
2.3.2.
2.3.3.
2.4.
2.4.1.
2.4.2.
2.4.3.
2.4.4.
2.4.5.
2.4.6.
2.4.7.
2.4.7.1.
CYCLOSPORIN A (CSA)
CHEMISCHE STRUKTUR
WIRKUNGEN UND NEBENWIRKUNGEN BEI THERAPEUTISCHER ANWENDUNG
TIEREXPERIMENTELLE UNTERSUCHUNGEN ZUR WIRKUNG VON CSA
PHARMAKOKINETIK DES CSA
BEDEUTUNG DER KALZIUMHOMOEOSTASE FUER DIE ZELLSCHAEDIGUNG
DUETIAZEM
EXPERIMENTELLE UNTERSUCHUNGEN ZUR WIRKUNG VON DUETIAZEM
MATERIAL UND METHODEN
VERSUCHSTIERE
VERSUCHSDURCHFUHRUNG
NARKOSE
VERSUCHSABLAUF
SCHAFFUNG EINES VENOESEN ZUGANGS UND ANLEGEN EINER DAUERINFUSION
HARNGEWINNUNG
BLUTGEWINNUNG
VERSUCHSGRUPPEN
AKUTVERSUCHE
VERSUCHE MIT MEHRTAEGIGER VORBEHANDLUNG
KINETIKSTUDIEN
BESTIMMUNGSMETHODEN
INULIN-CLEARANCE
P-AMINOHIPPURSAEURE (PAH)-KONZENTRATION
NA + - UND K + -KONZENTRATIONEN IN HARN UND PLASMA
PROTEINKONZENTRATION IM HARN
CSA-KONZENTRATION IM BLUT UND NIERENHOMOGENAT
PH-MESSUNG IM HARN
CHARAKTERISIERUNG DER BIOTRANSFORMATIONSAKTIVITAET DER LEBER
HERSTELLUNG DES 9000 X G-UEBERSTANDES
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22
24
24
24
IMAGE 3
2.4.7.2. BIURET-REAKTION 24
2.4.7.3. MODELLREAKTIONEN DER MONOOXYGENASE-AKTIVITAETEN AM CYTOCHROM
P450 25
2.4.7.3.1. CYTOCHROM P450-GEHALT 25
2.4.7.3.2. ETHYLMORPHINN-DEMETHYLIERUNG(EN) 25
2.4.7.3.3. ETHOXYCOUMARIN O-DEETHYLIERUNG (ECOD) 26
2.4.7.3.4. ETHOXYRESORUFIN O-DEETHYLIERUNG (EROD) 27
2.4.8. MODELLREAKTIONEN DER OXIDASEFUNKTIONEN DES CYTOCHROM P450 27
2.4.8.1. MIKROSOMENPRAEPARATION DURCH MAGNESIUMCHLORID (MGC^-FAELLUNG
2.4.8.2. STIMULIERTE LIPIDPEROXIDATION (LPO) UND WASSERSTOFFPEROXID
(H2O2)- BILDUNG 28
2.4.8.2.1. STIMULIERTE LPO 28
2.4.8.2.2. NADPH/FE 2+ - STIMULIERTE WASSERSTOFFPEROXID (H 2 O 2
BILDUNG 28
2.4.9. GLUTATHIONSTATUS IN DER NIERE/LEBER 29
2.4.9.1. GSH 29
2.4.9.2. GSSG 30
2.4.10. TBARS IM NIEREN- UND LEBERGEWEBE 30
2.5. MESSUNG DES SYSTOLISCHEN BLUTDRUCKS AN DER NARKOTISIERTEN RATTE 31
2.6. STATISTIK UND BERECHNUNGEN 34
2.6.1. STATISTIK 34
2.6.2. BERECHNUNGEN 34
3. ERGEBNISSE
3.1. KONTROLLWERTE 36
3.2. AKUTVERSUCHE (VERSUCH 1 UND 2 MIT EINMALIGER APPLIKATION) 36
3.3. VERSUCHE MIT 7-UND 19TAEGIGER VORBEHANDLUNG (VERSUCHE 3 - 5) 40
3.3.1. KOERPERMASSE UND ORGANGEWICHTE 40
3.3.2. ELEKTROLYT-UND CSA-KONZENTRATIONEN IM PLASMA UND NIERENGEWEBE 44
3.3.3. PARAMETER ZUR CHARAKTERISIERUNG DER NIERENFUNKTION 45
3.3.4. PARAMETER ZUR CHARAKTERISIERUNG DER BIOTRANSFORMATIONSAKTIVITAET
IN
DER LEBER 46
3.3.5. OXIDATIVER STATUS IN LEBER UND NIERE 47
3.4. KINETIKVERSUCHE 49
3.4.1. CSA-KONZENTRATIONEN IN BLUT UND NIERE 49
IMAGE 4
3.4.2. . PARAMETER ZUR CHARAKTERISIERUNG DER BIOTRANSFORMATIONSAKTIVITAET
IN DER
LEBER 53
3.4.3. OXIDATIVER STATUS IN DER LEBER 53
3.4.4. LIPIDPEROXIDATION 56
4. DISKUSSION
4.1. AUSWIRKUNGEN VON CSA UND/ODER DUETIAZEM AUF DIE NIERENFUNKTION 65
4.2. KOERPERMASSE UND ORGANGEWICHTE 69
4.3. CSA-KONZENTRATION IN BLUT UND NIERE 71
4.4. EINFLUSS VON CSA UND/ODER DUETIAZEM AUF DEN OXIDAETIVEN STATUS IN
LEBER
UND NIERE 76
4.5. KINETIKVERSUCHE 78
82 5. 6.
7.
8.
ZUSAMMENFASSUNG
LITERATURVERZEICHNIS
DANKSAGUNG
SELBSTSTAENDIGKEITSERKLAERUNG
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