Untersuchungen zur Beeinflussung des Proliferationsverhaltens von Rattenleberzellen nach langfristiger Behandlung mit Gestoden:
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2001
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| adam_text | Titel: Untersuchungen zur Beeinflussung des Proliferationsverhaltens von Rattenleberzellen nach langfristig
Autor: Küssner, Sigrid
Jahr: 2001
Inhaltsverzeichnis
1. EINLEITUNG 1
2. LITERATURÜBERSICHT 4
2.1. 3-Stufen-Kanzerogenitätshypothese: Auslösung,
Entstehung und Entwicklung von Tumoren 4
Initiation 5
Promotion 6
Eigenschaften der Leberzellfoci der Ratte 7
Morphologie der Leberzellfoci 7
Biochemische Eigenschaften der Leberzellfoci 8
Wachstumsverhalten der Leberzellfoci 8
Entwicklung des Leberzellfocus zum Adenom 9
Progression 10
Bedeutung der Proliferation für das Leberwachstum
und für die Hepatokanzerogenese in der Ratte 11
Entwicklung der fetalen zur adulten Rattenleber 12
Ablauf der Zellteilung der Rattenhepatozyten 12
Bedeutung der Proliferation im gesunden adulten Organismus 14
Proliferation während der Hepatokanzerogenese 14
Auswirkungen der Proliferationsrate auf die Häufigkeit
der Entstehung von initiierten Hepatozyten 14
Bedeutung der Proliferation während der Promotionsphase 15
Proliferation in der Progressionsphase 16
Die Beeinflussung des Leberwachstums
und der Hepatokanzerogenese der Ratte durch den Zelttod 16
Bedeutung und Morphologie der Nekrose 16
Physiologische Funktion der Apoptose im adulten Organismus 17
Morphologie der Apoptose im adulten Organismus 17
Apoptosemechanismen 18
Zusammenhänge der Apoptose mit der Hepatokanzerogenese 19
2.1.1
2.1.2
2.1.2 .1.
2.1.2 .1.1
2.1.2 .1.2
2.1.2 .1.3
2.1.2 2.
2.1.3.
2.2.
2.2.1.
2.2.2.
2.23.
2.2.4.
2.2.4. 1.
2.2.4. 2.
2.2.4. 3.
2.3.
2.3.1.
2.3.2.
2.3.3.
2.3.4.
2.3.5.
2.3.5.1. Einfluß der Apoptose auf die Initiation 20
2.3.5.2. Wirkungen der Apoptose auf die Promotion 20
91
2.3 5.3. Apoptose im Stadium der Progression
2.4. Tumorpromovierende Mechanismen in der Rattenleber 21
91
2.4.1. Kompensatorische Leberregeneration
22
2 4.2. Mitogene Lebertumorpromotoren
2.4.2.1 Wirkung von Lebertumorpromotoren nach kurzzeitiger Applikation 23
2.4.2.2. Auswirkungen von Lebertumorpromotoren nach langfristiger
24
Applikation
27
2.5. Nachweis der Proliferation
2.5.1. Vergleich des BrdU mit H3-Thymidin als Marker proliferierter
27
Hepatozyten
2.5.2. Verwendung osmotischer Minipumpen zur Sensitivitätssteigerung 28
2.5 3. Eigenschaften des BrdU bei verschiedenen
29
Anwendungsmethoden
2.5 4. Immunhistochemischer Nachweis des inkorporierten BrdU
31
2.6. Nachweis der Apoptose
2.6.1. Erkennung der Apoptose im HE-Schnitt
2.6 2. Die TUNEL-Technik 31
2.6.2.1. Vor- und Nachteile der TUNEL-Technik bei der Detektion
der apoptotischen DNA-Strangbrüche
2.6.2.2. Durchführung der TUNEL-Methode 33
2.7. Provokation der Proliferation und der Apoptose
in der Rattenleber durch Cyproteronacetat (CPA) W
2.7.1. Versuchsmodell zur Induktion der Prolrferation
2 7 2. Versuchsmodell zur Auslösung der Apoptose
2.8. Das Wirkprofil der Prüfsubstanz Gestoden in der Ratte 37
2.81. Hepatotoxizität, Genotoxizität und Mutagenität 37
2.8 2. Wirkungen von Gestoden auf die Rattenleber 39
2.8.3. Toxikokinetik ^
2.8.4. Technische Voraussetzungen für die Untersuchung der Einflüsse
langfristiger Gestodengabe auf den Zelltumover der Ratterteber 41
3. EIGENE UNTERSUCHUNGEN 42
3.1. Material und Methoden 42
3.1.1. Übersicht des Versuchsaufbaues und -ablaufes 42
3.1.2 Beschreibung der drei Tierexperimente 44
3.1.2.1. Angaben über Versuchstiere, Haltungsbedingungen, klinische
Beobachtungen, Prüfsubstanzen und Applikationsschemata 44
3.12.2. Verlauf der drei Tierexperimente 46
3.1.2.2.1 Methodenversuch BrdU:
Induktion der Leberzellproliferation durch CPA 46
3.12.2.2. Methodenversuch TUNEL:
Auslösung der Leberzellapoptose durch CPA-Entzug 47
3.1.2.2.3. Gestodenbehandlung:
Untersuchung des Leberzellturnovers von Ratten 47
3.1.3. Sektion, Organentnahme und Aufarbeitung der Organe 50
3.1.3.1. Tötung der Ratten und Organentnahme 51
3.1.3.2. Aufarbeitung der fixierten Leber- und Duodenalproben 52
3.1.4. Methoden zum Nachweis von Proliferation und Apoptose 54
3.1.4.1. Immunhistochemischer Nachweis des BrdU 54
3.1.4.1.1. Modifikationen zur Optimierung des Nachweises von BrdU 55
3.1.4.1.2. Durchführung des BrdU-Nachweises 56
3.1.4.2. Nachweis von DNA-Doppelstrangbrüchen in apoptotischen Zellen
mit der TUNEL-Methode 57
3.1.4.2.1. Modifikationen zur Optimierung der TUNEL-Methode 58
3.14.2.2. Durchführung der TUNEL-Methode 59
3.1.5. Morphometrische Auswertung 60
3.1.5.1. Ermittlung der Labelling-Indices für Proliferation und Apoptose 60
3.1.5.2. Abschätzung der Sensitivität der Apoptosedetektion
durch die TUNEL-Methode 61
3.1.6. Statistische Untersuchungen 62
3.2. Ergebnisse
3.2.1. Einflüsse der Gestodenbehandlung auf das Wachstumsverhalten
der Rattenhepatozyten im Vergleich zu unbehandelten Tieren 66
3.2.1.1. Hepatozytenproliferation °
3 2 1.1.1 Proliferationsindices im morphologisch unveränderten
Leberparenchym
3.2.1.1.2. Leberzellfoci
72
3.2.1.2. Apoptose der Hepatozyten
3.2.1.2.1. Apoptoseindices im morphologisch unveränderten
72
Leberparenchym
74
3.2.1.2.2. Apoptose in den Leberzellfoci
3.2.1.3. Absolute und relative Lebergewichte
3.2.1.4. DNA-Gehalte in der Leber 78
3.2.1.4.1. Gesamtgehalt an Leber-DNA (mg DNA/Leber)
3.2.1.4.2. Relativer DNA-Gehalt der Leber (mg DNA/g Leber) 79
3.2.1.4.3. Relativer Leber-DNA-Gehalt, bezogen auf 100 g Körpergewicht
(mg DNA/100 g KGW) W
3.2.1.4.4. Einflüsse der Gestodenbehandlung und der Meßzeitpunkte
auf die DNA-Gehalte in den Lebern
83
3.2.2. Klinische Parameter nach Gestodenbehandlung
83
3.2.2.1. Trinkwasserverbrauch
3.2.2.2. Futterverbrauch W
3.2.2.3. Körpergewichtsentwicklung 85
3.2.3. Pathologische Parameter nach Gestodenbehandlung
3.2.3.1. Allgemeine klinische Symptome sowie pathologisch-anatomische
86
und -histologische Befunde
3.2.3.2. Erkennung von Hepatotoxizität:
Aktivitäten der Transaminasen im Serum sowie
87
makroskopische und histotogische Untersuchungsergebnisse
89
3.2.3.3. Ausschluß von einzelnen Tieren für die Auswertung
89
3.2.4. Sicherung der Versuchsqualität
3.2.4.1. Analyse von Gestodengehalte und Homogenität
89
der Formulierungen
3.2.4.2. Überprüfung der Qualität der angewandten Nachweismethoden 89
3.2.4.2.1. BrdU-Methode 89
3.24.2.2 TUNEL-Technik 90
3.2.5. Ergebnisse der Methodenversuche mit CPA 91
3.2.5.1. Modifizierung der BrdU-Methode 91
3.2.5.2. Überprüfung des Versuchsmodells BrdU 94
3.2.5.3. Modifizierung der TUNEL-Methode und Abschätzung
ihrer Sensitivität im Vergleich mit der HE-Färbung 95
3.2.5.4. Überprüfung des Versuchsmodells TUNEL 103
4. DISKUSSION 105
4.1. Einfluß des Gestoden auf den Leberzelltumover 105
4.1.1. Leberentwicklung der unbehandelten Kontrolltiere 105
4.1.2. Einfluß des Gestoden auf den Zellturnover der Rattenlebem
nach täglicher Applikation über 2, 20 und 39 Wochen 107
4.1.3. Einfluß des durch Dosis und Applikationsdauer von Gestoden
beeinflußten Zellturnovers auf die Entstehung von Leberzellfoci 114
4.2. Eignung der im Versuch mit Gestoden angewandten
Methoden für den sensitiven Nachweis
von Proliferation und Apoptose 119
4.3. Analyse der klinischen Parameter nach Gestodenbehandlung 121
4.3.1. Trinkwasserverbrauch 121
4.3 2. Futterverbrauch und Körpergewichtsentwicklung 121
4.4. Klinische Symptome, pathologisch-anatomische und
-histologische Befunde sowie Aktivität der Transaminasen 122
4.5. Sicherung der Versuchsqualität 123
4.6. Diskussion der Methodenversuche mit CPA 124
4.6.1. Validierung der BrdU-Methode 124
4.6.2. Eignung des Versuchsmodells BrdU 126
4.6.3. Validierung der TUNEL-Methode und Beurteilung der Sensitivität 128
4.6.4. Eignung des Versuchsmodells TUNEL 129
5. ZUSAMMENFASSUNG 131
6. SUMMARY 134
7. LITERATURVERZEICHNIS 137
8. ANHANG 150
8.1. Korrelation von Alter und Körpergewicht
der HAN Wistar Ratten
8.4. Tabellen zum Methodenversuch TUNEL
150
8.2. Rezepturen 151
8.3. Tabellen zum Methodenversuch BrdU 156
158
8.5. Nachweis der Bezugsquellen der verwendeten Reagenzien
und Gerate 16°
8.6. Verzeichnis der Abkürzungen 162
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