Die In-vitro-Chromatresistenz von Lymphozyten: ein Verfahren zur Ermittlung der immuntoxischen Potenz von Stoffgemischen
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II
SEITE
1. ZIELSETZUNG 1
2. EINLEITUNG 1.
2.1. STOFFGEMISCHE UND IHRE AUSWIRKUNGEN 1
2.1.1. VORKOMMEN VON STOFFGEMISCHEN 1
2.1.2. ZUGANGSWEGE ZUR ERFASSUNG DER TOXIZITAET VON SUBSTANZGEMISCHEN 1
I
2.2. IMMUNTOXIZITAET 2
2.2.1. FORMEN DER TOXISCHEN AUSWIRKUNGEN AUF DAS IMMUNSYSTEM 2
2.2.2. INSTRUMENTARIEN DER IMMUNTOXIKOLOGIE 2
2.2.3. BEKANNTE IMMUNOTOXINE 3
2.2.4. MECHANISMEN DER LYMPHOZYTENAKTIVIERUNG UND DER INDUKTION DER PRO-
4
LIFERATION
2.2.4.1. INTRAZELLULAERE SIGNALWEGE 4
2.2.4.2. NUKLEAERE REGULATION DER PROLIFERATION 5
2.2.5. ANGRIFFEPUNKTE SCHAEDIGENDER EINWIRKUNGEN "" 5
2.2.5.1. REZEPTOREN 6
2.2.S.2 KONKURRENZ MIT DEM INTRAZELLULAEREN CA
2+ 6
2.2.5.3. METALLOTHIONEIN 6
2.2.5.4. DNA-SCHAEDIGUNG 6
2.3. MESSUNG DER (IMMUN-)TOXIZITAET VON STOFFGEMISCHEN UND MESSUNG IN 7
NIEDRIGEN DOSISBEREICHEN
2.3.1. EFFEKTPARAMETER ALS MASS FUER DIE GESAMTTOXIZITAET 7
2.3.2. MESSUNG IN NIEDRIGEN DOSISBEREICHEN 8
2.3.3. ANWENDBARKEIT IN DER IMMUNTOXIKOLOGIE 9
3. METHODE 10
3.1. PROLIFERATIONSMESSURFG (BRDU-ELISA) 10
3.1.1. KULTUREN ISOLIERTER MONONUKLEAERER ZELLEN 10
3.1.2. KONVENTIONELLER ELISA 10
3.1.3. VOLLBLUTKULTUREN 10
3.1.4. ANWENDUNG DES ELISAS AUF VOLLBLUTKULTUREN 11
3.2. EINZELSTUDIEN 11
3.2.1. KOEXPOSITION MIT VERSCHIEDENEN XENOBIOTIKA IN VITRO 11
3.2.1.1. BESTIMMUNG DER TOXIZITAET DER EINZELSTOFFE 12
3.2.1.2. TOXIZITAET EINER KOMBINATION VON ZWEI STOFFEN 13
3.2.1.3. TOXIZITAET EINER KOMBINATION VON DREI STOFFEN 14
BIBLIOGRAFISCHE INFORMATIONEN
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M
SEITE
3.2.2. EX-VIVO-UNTERSUCHUNGEN (LYMPHOZYTENPROLIFERATION UND IN-VITRO- 14
CHROMATRESISTENZ)
3.2.2.1. HLV-PATIENTEN 15
3.2.2.2. DIALYSEPATIENTEN 15
3.2.2.3. LOESUNGSMITTELEXPOSITION 16
3.2.2.4. UNTERSUCHUNG DIOXINEXPONIERTER EHEMALIGER ARBEITER EINER
PESTIZID- 16
PRODUZIERENDEN FIRMA
3.2.2.4.1. GESAMTKOLLEKTIV 16
3.2.2.4.2. HOECHSTEXPONIERTE 17
4. ERGEBNISSE 18
4.1. IN-VITRO-UNTERSUCHUNGEN 18
4.1.1. PROLIFERATIONSHEMMUNG DURCH EINZELNE TOXINE 18
4.1.2. ZUSAMMENWIRKEN MEHRERER TOXINE 24
4.1.2.1. TOXIZITAET EINER KOMBINATION VON ZWEI STOFFEN 24
4.1.2.1.1. KOMBINATIONSWIRKUNG IM BEREICH VON C
1/2 ~~ 24
4.1.2.1.2. KOMBINATIONSWIRKUNGEN UNTERHALB DER WIRKUNGSSCHWELLE DER EIN-
30
ZELSTOFFE
4.1.2.2. TOXIZITAET EINER KOMBINATION VON DREI STOFFEN 31
4.2. DIE EINZELNEN UNTERSUCHTEN PERSONENGRUPPEN 33
4.2.1. HLV-POSITIVE PATIENTEN 33
4.2.2. DIALYSE-PATIENTEN 34
4.2.2.1. VOR GEGENUEBER NACH DIALYSE 34
4.2.2.2. VERGLEICH ZU KONTROLLEN 35
4.2.3. LOESUNGSMITTELEXPONIERTE PERSONEN 36
4.2.4. PCDD/F-EXPOSITION 37
4.2.4.1. GRUPPE ALLER GEGENUEBER PCDD/F EXPONIERTEN PERSONEN 37
4.2.4.1.1. UNIVARIATE ANALYSEN 37
4.2.4.1.1.1. ABHAENGIGKEIT DER EINFLUSSFAKTOREN UNTEREINANDER 37
4.2.4.1.1.2. AUSWIRKUNG DER EINFLUSSGROESSEN ALTER, NATO-TEQ UND RAUCHEN 37
AUF DIE PROLIFERATIONSRATE UND DIE IN-VITRO-CHROMATRESISTENZ
4.2.4.1.1.2.1. GESAMTGRUPPE 37
4.2.4.1.1.2.2. UNTERGRUPPEN 41
4.2.4.1.2. MULTIVARIATE ANALYSE 44
4.2.4.2. GRUPPE DER EHEMALS HOECHSTEXPONIERTEN UND KONTROLLGRUPPE 44
IV
SEITE
5. DISKUSSION 46
5.1. IN-VITRO-UNTERSUCHUNGEN 46
5.1.1. EXPOSITION GEGENUEBER EINZELNEN FREMDSTOFFFEN 46
5.1.2. EXPOSITION GEGENUEBER MEHREREN FREMDSTOFFFEN 47
5.1.3. FOLGERUNGEN AUS DEN UNTERSUCHUNGEN IN VITRO 48
5.2. EX VIVO-UNTERSUCHUNGEN
1 49
5.2.1. HLV-INFIZIERTE PERSONEN 49
5.2.2. DIAIYSEPATIENTEN 50
5.2.3. EXPOSITION GEGENUEBER I-PROPANOL 51
5.2.4. GRUPPE DER GEGENUEBER PCDD/F EXPONIERTEN PERSONEN 51
5.2.4.1. EXPOSITION GEGENUEBER PCDD/F 51
5.2.4.2. RAUCHEN 51
5.2.4.3. ALTER 52
5.2.4.4. INTERAKTIONEN _ 52
5.2.5. FOLGERUNGEN AUS DEN EX-VIVO-UNTERSUCHUNGEN UND AUSBLICK 53
6. ZUSAMMENFASSUNG 54
7. LITERATUR 55 |
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