Pharmakokinetische und pharmakodynamische Untersuchungen zur Koapplikation von MDR-Modulatoren (SDZ PSC 833) und Hyaluronidase bei der Chemotherapie maligner Gliome: Quantifizierung von Paclitaxel, Vinblastin und Phosphorothioat-Oligodesoxynukleotiden in biologischem Material mittels HPLC und CE
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| Format: | Abschlussarbeit Buch |
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2001
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| Beschreibung: | IX, 185 S. Ill., graph. Darst. |
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| adam_text | PHARMAKOLDNETISCHE UND PHARMAKODYNAMISCHE UNTERSUCHUNGEN ZUR
KOAPPLIKATION VON MDR-MODULATOREN (SDZ PSC 833) UND HYALURONIDASE BEI
DER CHEMOTHERAPIE MALIGNER GLIOME QUANTIFIZIERUNG VON PACLITAXEL,
VINBLASTIN UND PHOSPHOROTHIOAT- OLIGODESOXYNUKLEOTIDEN IN BIOLOGISCHEM
MATERIAL MITTELS HPLC UND CE DISSERTATION ZUR ERLANGUNG DES DOKTORGRADES
DER NATURWISSENSCHAFTEN (DR. RER. NAT.) DER NATURWISSENSCHAFTLICHEN
FAKULTAET IV -CHEMIE UND PHARMAZIE- DER UNIVERSITAET REGENSBURG VORGELEGT
VON STEPHAN FELLNER AUS OLDENBURG IN HOLSTEIN 2001 INHALTSVERZEICHNIS I
EINLEITUNG 1 1 TUMOREN DES ZENTRALEN NERVENSYSTEMS 1 2 DIE
BLUT-HIRN-SCHRANKE 2 3 UEBERWINDUNG DER BLUT-HIRN-SCHRANKE DURCH HEMMUNG
DES P-GLYKOPROTEINS 4 3.1 P-GLYKOPROTEIN UND MULTI-DRUG-RESISLANCE 4 3.2
MODULATION DER P-GLYKOPROTEIN-AKTIVITAET 6 3.3 UEBERWINDUNG DER
BLUT-HIRN-SCHRANKE DURCH KOMBINATION DER CHEMOTHERAPIE MIT DEM
PGP-MODULATOR SDZ PSC 833 7 3.4 VERAENDERUNG DES TOXIZITAETSPROFILS VON
ZYTOSTATIKA INFOLGE DER MODULATION DER P-GLYKOPROTEIN-AKTIVITAET 8 3.5
MOEGLICHE KONSEQUENZEN EINER HEMMUNG DES P-GLYKOPROTEINS BEI
INTRAZEREBRALER WIRKSTOFF-APPLIKATION 9 4 BOVINE TESTIKULAERE
HYALURONIDASE ALS ADJUVANS IN DER KREBSCHEMOTHERAPIE 10 4.1 KLINISCHE
STUDIE ZUR BEHANDLUNG DES KOLOREKTALEN KARZINOMS MIT GEMCITABIN UND
HYALURONIDASE 11 4.2 MOEGLICHE PHARMAKOKINETIKAENDERUNGEN VON GEMCITABIN
DURCH KOMBINATION MIT HYALURONIDASE 12 5 ANTISENSE-OLIGONUKLEOTIDE 14
5.1 STRUKTUR VON ANTISENSE-OLIGONUKLEOTIDEN 14 5.2 WIRKUNGSWEISE VON
ANTISENSE-OLIGONUKLEOTIDEN 15 5 J TRANSFORMING GROWTH FACTOR SS2 (TGF SS2)
ALS TARGET FUER ANTISENSE-OLIGONUKLEOTIDE 16 5.4 METABOLISMUS VON
PHOSPHOROTHIOAT-OLIGODESOXYNUKLEOTIDEN (SODNS) 17 5.5 TRANSPORT VON
ANTISENSE-OLIGONUKLEOTIDEN IN DIE ZELLE 18 5.6 TRENNPROBLEM BEI DER
BESTIMMUNG VON SODNS AUS PLASMAPROBEN 19 5.7 BISHERIGE STANDARDMETHODE:
KAPILLARGELELEKTROPHORESE 20 II AUFGABENSTELLUNG 21 III ERGEBNISSE UND
DISKUSSION 23 1 ANALYTISCHE METHODEN 1.1 STRUKTUR, WIRKUNGSWEISE UND
METABOLISMUS DER PGP-SUBSTRATE VINBLASTIN UND PACLITAXEL 1.2 BESTIMMUNG
VON PACLITAXEL AUS MURINEM GEWEBE MITTELS HPLC 1.2.1 SPEZIFHAET DER
TRENNMETHODE 1.2.2 LINEARITAET UND NACHWEISGRENZE 1.2.3
WIEDERFINDUNGSRATE VON PACLITAXEL NACH DER PROBENVORBEREITUNG 1.2.4
RICHTIGKEIT DER ANALYSENMETHODE 1.2.5 PRAEZISION DER ANALYSENMETHODE
1.2.6 REPRODUZIERBARKEIT DER KALIBRIERUNG 1.2.7 REPRODUZIERBARKEIT DER
RETENTIONSZEITEN 1.2.8 STABILITAET DER KALIBRIERSTANDARDS UND
KALIBRIERSTAMMLOESUNGEN 1.2.9 STABILITAET DES ANAIYTEN IN GEWEBEHOMOGENAT
BEI -78 C UND REPRODUZIERBARKEIT DER ANALYSE 1.2.10 STABILITAET DER
ANALYSENUEBERSTAENDE BEI LAGERUNG BEI -78 C 1.2.11 VERGLEICH
UNTERSCHIEDLICHER HOMOGENISIERUNGSMETHODEN 13 PROBLEME BEI DER
BESTIMMUNG GERINGER VINBLASTIN-MENGEN AUS GEWEBEHOMOGENATEN OHNE
ALBUMINZUSATZ 1.3.1 KONZENTRATIONSABHAENGIGKEIT DER WIEDERFINDUNGSRATEN
1.3.2 EINENGEN ETHANOLISCHER VINBLASTIN-LOESUNGEN 1.3.3 LOESUNG DER
AUFGETRETENEN PROBLEME DURCH AENDERUNG DER EXTRAKTIONSMETHODE 1.4
QUANTITATIVE BESTIMMUNG VON VINBLASTIN AUS MURINEM GEWEBE MITTELS HPLC
1.4.1 SPEZIFITAET DER TRENNMETHODE 1.4.2 LINEARITAET UND NACHWEISGRENZE
1.4.3 WIEDERFINDUNGSRATE VON VINBLASTIN NACH DER PROBENVORBEREITUNG
1.4.4 RICHTIGKEIT DER ANALYSENMETHODE 1.4.5 PRAEZISION DER
ANALYSENMETHODE 1.4.6 REPRODUZIERBARKEIT DER KALIBRIERUNG 1.4.7
REPRODUZIERBARKEIT DER RETENTIONSZEITEN 1.4.8 STABILITAET DER
KALIBRIERSTAMMLOESUNGEN 1.4.9 STABILITAET DER ANALYSENUEBERSTAENDE BEI
LAGERUNG BEI -78 C, SOWIE REPRODUZIERBARKEIT DER ANALYSENMETHODE 1.4.10
INTERFERIERENDE SUBSTANZEN AUS KUNSTSTOFFGEFAESSEN 23 23 24 25 27 29 30 31
31 32 32 33 33 34 35 35 36 38 39 39 41 43 44 45 45 45 46 46 46 1.5
BESTIMMUNG VON GEMCITABIN AUS PLASMAPROBEN VON KREBSPATIENTEN MITTELS
HPLC 47 1.5.1 STRUKTUR, WIRKUNGSWEISE UND METABOLISMUS VON GEMCITABIN 47
1.5.2 ANALYSENMETHODE 48 1.5.3 SPEZIFITAET DER TRENNMETHODE , 49 1.5.4
LINEARITAET UND NACHWEISGRENZE 52 1.5.5 WIEDERFINDUNGSRATE VON GEMCITABIN
NACH DER PROBENVORBEREITUNG 54 1.5.6 PRAEZISION DER ANALYSENMETHODE 55
1.5.7 RICHTIGKEIT UND REPRODUZIERBARKEIT DER ANALYSENMETHODE SOWIE
STABUITAET DER PLASMAPROBEN BEI -78 C 55 1.5.8 REPRODUZIERBARKEIT DER
KALIBRIERUNG 57 1.5.9 REPRODUZIERBARKEIT DER RETENTIONSZEITEN 57 1.5.10
STABILITAET DER KALIBRIERSTANDARDS UND KALIBRIERSTAMMLOESUNGEN 58 2
METHODENENTWICKLUNG ZUR BESTIMMUNG VON ANTISENSE-OLIGONUKLEOTIDEN AUS
PLASMA 59 2.1 TRENNUNG IN CU 2 *- UND SDS-HALTIGEN PUFFERLOESUNGEN
(CU-MEKC-METHODE) 59 2.1.1 TRENNPRINZIP 59 2.1.2 AUFTRENNUNG EINES
OLIGODESOXYNUKLEOTIDGEMISCHES 60 2.1.3 OPTIMIERUNG DER TRENNBEDINGUNGEN
BEZUEGLICH SODNS 61 2.1.3.1 VERWENDETE ME 2 *-IONEN, PH-WERT UND
IONENSTAERKE IM TRENNPUFFER 62 2.1.3.2 LAENGE UND TEMPERATUR DER
QUARZKAPILLAREN 66 2.1.3.3 MOEGLICHKEITEN ZUR UNTERDRUECKUNG DER
WANDADSORPTION DER SODNS 68 2.1.3.4 EINFLUSS VON INJEKTIONSMODUS UND
INJEKTIONSDAUER 69 2.1.4 SCHWACHPUNKTE DER OPTIMIERTEN METHODE 69 2.2
VALIDIERUNGSANSATZ FUER DIE CU-MEKC-METHODE 71 2.2.1 LINEARITAET UND
NACHWEISGRENZE 71 2.2.2 ANALYSE VON PLASMAPROBEN 72 2.3 TRENNUNG IN
POTYMERHALTIGEN TRENNPURTERN (FLUESSIGPOLYMER-METHODE) 73 2.3.1
TRENNPRINZIP 73 2.3.2 ELEKTROKRAETISCHE INJEKTION 74 2.3.3 AUFTRENNUNG
VON OLIGONUKLEOTIDEN UND SODNS 77 2.3.4 OPTIMIERUNG DER TRENNBEDINGUNGEN
FUER SODNS 77 2.3.4.1 KAPILLARLAENGE UND HARNSTOFFZUSATZ ZUM TRENNPUFFER
77 2.3.4.2 INJEKTIONSZEIT 78 2.3.5 SPEZIFITAET DER OPTIMIERTEN
TRENNMETHODE 80 2.3.6 VORBEREITUNG VON PLASMAPROBEN 82 2.3.6.1
RP-18-FESTPHASENEXTRAKTION 82 2.3.6.2
ANIONENAUSTAUSCHER-FESTPHASENEXTRAKTION UND DIALYSE 82 2.3.6.3 DIALYSE
MIT SLIDE-A-LYSER 84 2.4 VALIDIERUNG DER ANALYSENMETHODE UNTER
VERWENDUNG POLYMERHALTIGERTREONPUFFER 2.4.1 LINEARITAET UND
NACHWEISGRENZE 2.4.2 WIEDERFINDUNGSRATE VON AP 2/09 NACH DER
PROBENVORBEREITUNG 2.4.3 RICHTIGKEIT UND REPRODUZIERBARKEIT DER
ANALYSENMETHODE 2.4.4 PRAEZISION DER ANALYSENMETHODE 2.4.5
REPRODUZIERBARKEIT DER KALIBRIERUNG 2.4.6 REPRODUZIERBARKEIT DER
MIGRATIONSZEITEN 2.4.7 STABILITAET DER KALIBRIERSTANDARDS BEI -20 C
2.4.8 STABILITAET DES SODNS IN PLASMA BEI -20 UND +37 C 2.5 VERGLEICH
DER LEISTUNGSFAEHIGKEIT VON CU-MEKC- UND FLUESSIGPOLYMER-METHODE 2.6
VERGLEICH DER LEISTUNGSFAEHIGKEIT DER FLUESSIGPOLYMER-METHODE MIT
HERKOEMMLICHER KAPILLARGELELEKTROPHORESE 3 IN-VIVO-UNTERSUCHUNGEN 3.1
KOAPPLIKATION DES P-GLYKOPROTEINHEMMERS PSC 833 ZUR ERHOEHUNG DER
HIRNGAENGIGKEIT VON INTRAVENOES VERABREICHTEM PACLITAXEL 3.1.1 EINFLUSS DER
KOAPPLIKATION VON PSC 833 AUF DIE GEWEBEVERTEUUNG VON PACLITAXEL 3.1.2
EINFLUSS DER PSC 833-BASISLOESUNG SOWIE WIEDERHOLTER PSC 833-APPLIKATION
AUF DIE PACLITAXEL-GEWEBEVERTEIHROG 3.2 BEHANDLUNG INTRAZEREBRALER U-87
MG TUMOREN MIT EINER KOMBINATION VON PSC 833 UND PACLITAXEL 3.2.1
TYPISCHES WACHSTUM DES TUMORS IM MAEUSEGEHIRN 3.2.2 MORPHOMETRISCHE
BESTIMMUNG DES TUMORVOLUMENS NACH DER THERAPIE 3.2.3 HISTOLOGISCHE
UNTERSUCHUNG VON TUMOR- UND HIRNGEWEBE 3.3 BEHANDLUNG INTRAZEREBRALER
U-118 MG TUMOREN MIT EINER KOMBINATION VON PSC 833 UND PACLITAXEL 3.3.1
TYPISCHES WACHSTUM DES TUMORS IM MAEUSEGEHIRN 3.3.2 MORPHOMETRISCHE
BESTIMMUNG DES TUMORVOLUMENS NACH DER THERAPIE 3.3.3 HISTOLOGISCHE
UNTERSUCHUNG VON TUMOR- UND HIRNGEWEBE 85 85 86 87 88 88 90 90 90 91 91
93 93 93 99 102 102 105 107 HO 110 112 114 3.4 INTRAZEREBRALE
APPLIKATION VON PACLITAXEL-IMPLANTATEN UND KOAPPLIKATION VON PSC 833
P.O. 116 3.4.1 EINFLUSS VON PSC 833 AUF DIE PACLITAXEL-GEWEBEVERTEILUNG
BEI VERABREICHUNG VON INTRAZEREBRALEN PACLITAXEL-IMPLANTATEN 116 3.4.2
VERTEILUNG VON PACLITAXEL IM MAEUSEHIRN NACH BEHANDLUNG MIT
INTRAZEREBRALEN PACLITAXEL-IMPLANTATEN 118 3.5 BEHANDLUNG
INTRAZEREBRALER U-L 18 MG TUMOREN MIT PACLITAXEL-HALTIGEN IMPLANTATEN
121 3.5.1 HISTOLOGISCHE UNTERSUCHUNG VON TUMOR- UND HIRNGEWEBE 122 3.5.2
DISKUSSION DER ERGEBNISSE DER BEHANDLUNG INTRAZEREBRALER TUMOREN MIT
PACLITAXEL-HALTIGEN IMPLANTATEN 124 4 UNTERSUCHUNG DES EINFLUSSES DER
KOMEDIKATION VON HYALURONIDASE AUF DIE PLASMAKINETIK VON GEMCITABIN IN
PATIENTEN MIT KOLOREKTALKARZINOMEN 125 4.1 PLASMAKONZENTRATIONEN VON
GEMCITABIN IN DEN PATIENTENPROBEN 125 4.2 PHARMAKOLDNETISCHE PARAMETER
FUER GEMCITABIN 127 4 3 PLASMAKONZENTRATIONEN DES GEMCITABIN-METABOLITEN
(DFDU) IN DEN PATIENTENPROBEN 130 4.4 PHARMAKOLDNETISCHE PARAMETER FUER
DFDU 132 4.5 DISKUSSION DER ERGEBNISSE DER PHARMAKOKINETISCHEN MESSUNGEN
134 IV ZUSAMMENFASSUNG 137 V MATERIAUEN UND METHODEN 141 1 VERWENDETE
REAGENZIEN 141 2 VERWENDETE GERAETE 143 3 ANALYTISCHE METHODEN 144 3.1
QUANTITATIVE BESTIMMUNG VON PACLITAXEL AUS MURINEM GEWEBE MITTELS HPLC
144 3.1.1 BEDINGUNGEN DER HPLC-METHODE 144 3.1.2 STAMMLOESUNGEN 144 3.1.3
KALIBRIERSTAMMLOESUNGEN UND KALIBRIERSTANDARDS 145 3.1.4 HOMOGENISIEREN
VON GEWEBEPROBEN 145 3.1.5 DICHTEBESTIMMUNG DER HOMOGENATE 146 3.1.6
PROBENVORBEREIRUNG VON GEWEBEHOMOGENATEN UND PLASMAPROBEN 146 3.1.7
RICHTIGKEIT, PRAEZISION UND WIEDERFINDUNGSRATE 147 3.2 BESTIMMUNG VON
VINBLASTIN AUS GEWEBEHOMOGENATEN OHNE ALBUMINZUSATZ MITTELS HPLC 149
3.2.1 BEDINGUNGEN DER HPLC-METHODE UND STAMMLOESUNGEN 149 3.2.2
BESTIMMUNG DER WIEDERFINDUNGSRATEN AUS GEWEBEPROBEN 149 3.2.3 EINENGEN
ETHANOLISCHER VINBLASTIN-LOESUNGEN 150 3.3 QUANTITATIVE BESTIMMUNG VON
VINBLASTIN AUS MURINEM GEWEBE MITTELS HPLC 3.3.1 BEDINGUNGEN DER
HPLC-METHODE 3.3.2 STAMMLOESUNGEN 3.3.3 KALIBRIERSTAMMLOESUNGEN UND
KALIBRIERSTANDARDS 3.3.4 HOMOGENISIEREN VON GEWEBEPROBEN 3.3.5
VORBEREITUNG VON GEWEBEHOMOGENATEN UND PLASMAPROBEN 3.3.6 RICHTIGKEIT,
PRAEZISION UND WIEDERFINDUNGSRATE 3.4 QUANTITATIVE BESTIMMUNG VON
GEMCITABIN AUS KLINISCHEN PLASMAPROBEN MITTELS HPLC 3.4.1 BEDINGUNGEN
DER HPLC-METHODE 3.4.2 STAMMLOESUNGEN 3.4.3 KALIBRIERSTANDARDS UND
KALIBRIERUNG 3.4.4 VORBEREITUNG VON PLASMAPROBEN 3.4.5 ENTPROTEINIERUNG
DES PLASMAS DURCH ACETONITRILFAELLUNG 3.4.6 WIEDERFINDUNGSRATE AUS
HUMANEM PLASMA 3.4.7 RICHTIGKEIT UND REPRODUZIERBARKEIT DER
ANALYSENMETHODE SOWIE STABUITAET DER PLASMAPROBEN BEI -78 C 3.4.8
PLASMAPROBEN-GEWINNUNG VON MIT GEMCITABIN BEHANDELTEN PATIENTEN 3.4.9
ANALYSE DER KLINISCHEN PLASMAPROBEN 4 METHODENENTWICKLUNG ZUR BESTIMMUNG
VON ANTISENSE-OLIGONUKLEOTIDEN AUS PLASMA 4.1 VERWENDETE OLIGONUKLEOTIDE
4.2 TRENNUNG IN CU 2 *- UND SDS-HALTIGEN PUFFERLOESUNGEN
(CU-MEKC-METHODE) 4.2.1 BEDINGUNGEN BEI DER KAPULARELEKTROPHORESE 4.2.2
STAMM- UND PROBENLOESUNGEN 4.2.3 TRENNPUFFERLOESUNGEN 4.2.4 PUFFERLOESUNG
FUER DIE RP-18-FESTPHASENEXTRAKTION 4.2.5 PLASMA-PROBENVORBEREITUNG
MITTELS RP-18-FESTPHASENEXTRAKTION 4 J TRENNUNG IN POLYMERHALTIGEN
PUFFERLOESUNGEN (FLUESSIGPOLYMER-METHODE) 4.3.1 BEDINGUNGEN BEI DER
KAPILLARELEKTROPHORESE 4.3.2 STAMM- UND PROBENLOESUNGEN 4.3.3
KALIBRIERSTANDARDS 4.3.4 PUFFERLOESUNG FUER DIE SAX-FESTPHASENEXTRAKTION
4.3.5 VORBEREITUNG DER DIALYSESCHLAEUCHE 4.3.6 PLASMA-PROBENVORBEREITUNG
DURCH RP-18-FESTPHASENEXTRAKTION 4.3.7 PLASMA-PROBENVORBEREITUNG DURCH
SAX-FESTPHASENEXTRAKTION UND DIALYSE 4.3.8 RICHTIGKEIT, GENAUIGKEIT UND
WIEDERFINDUNGSRATE 4.3.9 FRAKTIONIERTE SAX-FESTPHASENEXTRAKTION 4.3.10
BERECHNUNGEN ZUR QUANTIFIZIERUNG 150 150 150 151 152 152 153 154 154 154
155 155 156 156 156 157 157 159 159 161 161 161 162 163 164 164 164 165
165 166 167 167 167 168 169 170 5 IN-VIVO-UNTERSUCHUNGEN 171 5.1
KOAPPLIKATION DES P-GIYKOPROTEINHEMMERS PSC 833 MIT PACLITAXEL 171 5.1.1
ZUECHTUNG DER VERSUCHSTIERE ,171 5.1.2 INJEKTIONSLOESUNGEN FUER
TIERVERSUCHE 171 5.1.3 HERSTELLUNG DER IMPLANTATE 172 5.1.4
INTRAZEREBRALE TUMORIMPLANTATIONEN 172 5.1.5 INTRAZEREBRALE APPLIKATION
VON IMPLANTATEN 173 5.1.6 DURCHFUEHRUNG DER PHARMAKOKINETISCHEN
UNTERSUCHUNGEN BEI I.V.-APPLIKATION VON PACLITAXEL 173 5.1.7
DURCHFUEHRUNG DER PHARMAKOKINETISCHEN UNTERSUCHUNGEN BEI APPLIKATION VON
PACLITAXEL-IMPLANTATEN 174 5.1.8 BEHANDLUNG INTRACEREBRALER U-87
MG-TUMOREN MIT PSC 833 UND PACLITAXEL 175 5.1.9 BEHANDLUNG
INTRACEREBRALER U-118 MG-TUMOREN MIT PSC 833 UND PACLITAXEL 175 5.1.10
BEHANDLUNG INTRACEREBRALER U-118 MG-TUMOREN MIT PACLITAXEL-UND
BCNU-HALTIGEN IMPLANTATEN 175 5.1.11 BESTIMMUNG DES TUMORVOLUMENS IM
MAEUSEHRM 176 5.1.1.1.1 HERSTELLUNG DER PARAFFINSCHNITTE 176 5.1.11.2
MASSON-GOLDNER-TRICHROMFAERBUNG 176 5.1.11.3 BESTIMMUNG DES TUMORVOLUMENS
IN DEN GEHIRNEN VON NACKTMAEUSEN 176 VI LITERATUR 178
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| spelling | Fellner, Stephan Verfasser aut Pharmakokinetische und pharmakodynamische Untersuchungen zur Koapplikation von MDR-Modulatoren (SDZ PSC 833) und Hyaluronidase bei der Chemotherapie maligner Gliome Quantifizierung von Paclitaxel, Vinblastin und Phosphorothioat-Oligodesoxynukleotiden in biologischem Material mittels HPLC und CE vorgelegt von Stephan Fellner 2001 IX, 185 S. Ill., graph. Darst. txt rdacontent n rdamedia nc rdacarrier Regensburg, Univ., Diss., 2001 Multidrug-Resistenz (DE-588)4315848-1 gnd rswk-swf Chemotherapie (DE-588)4127083-6 gnd rswk-swf P-Glykoprotein (DE-588)4321152-5 gnd rswk-swf Gliom (DE-588)4157618-4 gnd rswk-swf Hyaluronidasen (DE-588)4204239-2 gnd rswk-swf (DE-588)4113937-9 Hochschulschrift gnd-content Gliom (DE-588)4157618-4 s Chemotherapie (DE-588)4127083-6 s Multidrug-Resistenz (DE-588)4315848-1 s P-Glykoprotein (DE-588)4321152-5 s Hyaluronidasen (DE-588)4204239-2 s DE-604 GBV Datenaustausch application/pdf http://bvbr.bib-bvb.de:8991/F?func=service&doc_library=BVB01&local_base=BVB01&doc_number=009447613&sequence=000001&line_number=0001&func_code=DB_RECORDS&service_type=MEDIA Inhaltsverzeichnis |
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