Kolloidale Polymerpartikel (Nanopartikel) als ein parenterales Arzneistoffträgersystem zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit ZNS-aktiver Substanzen, dargestellt am Beispiel der NMDA-Rezeptor-Antagonisten MRZ 2/576 und MRZ 2/596:
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| Format: | Abschlussarbeit Buch |
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2000
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| 245 | 1 | 0 | |a Kolloidale Polymerpartikel (Nanopartikel) als ein parenterales Arzneistoffträgersystem zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit ZNS-aktiver Substanzen, dargestellt am Beispiel der NMDA-Rezeptor-Antagonisten MRZ 2/576 und MRZ 2/596 |c von Andreas Friese |
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|---|---|
| adam_text | KOLLOIDALE POLYMERPARTIKEL (NANOPARTIKEL) ALS EIN PARENTERALES
ARZNEISTOFFTRAEGERSYSTEM ZUR VERBESSERUNG DER BIOVERFUEGBARKEIT
ZNS-AKTIVER SUBSTANZEN, DARGESTELLT AM BEISPIEL DER
NMDA-REZEPTOR-ANTAGONISTEN MRZ 2/576 UND MRZ 2/596 DISSERTATION ZUR
ERLANGUNG DES DOKTORGRADES DER NATURWISSENSCHAFTEN VORGELEGT BEIM
FACHBEREICH BIOCHEMIE, PHARMAZIE UND LEBENSMITTELCHEMIE DER JOHANN
WOLFGANG GOETHE-UNIVERSITAET IN FRANKFURT AM MAIN VON ANDREAS FRIESE AUS
GROSSOSTHEIM (BAYERN) FRANKFURT AM MAIN 2000 INHALTSVERZEICHNIS
INHALTSVERZEICHNIS KAPITEL 1 EINLEITUNG UND ZIELSETZUNG 1.1 EINLEITUNG 1
1.1.1 PHYSIOLOGIE UND PATHOPHYSIOLOGIE DES NMDA-REZEPTORS 1 1.1.2
NMDA-ANTAGONISTEN ALS POTENTIELLE THERAPEUTIKA 2 1.1.3 GLYZIN B
-ANTAGONISTEN UND DIE BLUT-HIRN-SCHRANKE 3 1.1.4 DAS
PYRIDAZINO[4,5-B]CHINOLINDION-DERIVAT MRZ 2/576 4 1.2 ZIELSETZUNG 7
1.2.1 PROBLEMSTELLUNG 7 1.2.2 LOESUNGSANSAETZE 7 1.2.3 AUFGABENSTELLUNG 8
1.2.4 NANOPARTIKEL 9 1.2.5 PBCA-NANOPARTIKEL ALS EIN TRAEGERSYSTEM FUER
MRZ 2/576 10 KAPITEL 2 DIE SUBSTANZ MRZ 2/576 2.1 SUBSTANZDATEN,
STRUKTURFORMEL UND NOMENKLATUR 11 2.2 THERMOANALYTISCHE UNTERSUCHUNGEN
11 2.2.1 TROCKNUNGSVERLUST VON MRZ 2/576 BEI 110C 11 2.2.2
TROCKNUNGSVERLUST VON MRZ 2/576 BEI 80C UND BEI 60C 12 2.2.3
SCHMELZPUNKTE VON MRZ 2/576 UND MRZ 2/502 13 2.2.4 DSC-ANALYSE 13 2.3
REINHEIT 15 2.4 UV/VIS-SPEKTRUM 16 2.5 IR-SPEKTRUM 17 2.6 MRZ 2/576 IN
WAESSRIGER LOESUNG 18 2.7 PH-WERTE WAESSRIGER LOESUNGEN VON MRZ 2/576 19 2.8
LOESUNGEN VON MRZ 2/576 IN ALKALISCHEM LOESUNGSMITTEL (NAOH-LOESUNG) 20
2.8.1 STABILITAET VON MRZ 2/576-LOESUNGEN IN 0,1 N NAOH (1):
FLUESSIGCHROMATOGRAPHISCHE UNTERSUCHUNGEN 20 2.8.2 STABILITAET VON MRZ
2/576-LOESUNGEN IN 0,1 N NAOH (2): PHOTOMETRISCHE UNTERSUCHUNGEN 23 2.9
LOESLICHKEIT VON MRZ 2/576 IN WAESSRIGEN UND ORGANISCHEN LOESUNGSMITTELN 24
2.9.1 SAETTIGUNGSLOESLICHKEIT VON MRZ 2/576 IN WAESSRIGEN LOESUNGSMITTELN 24
2.9.2 SAETTIGUNGSLOESLICHKEIT VON MRZ 2/576 IN ORGANISCHEN LOESUNGSMITTELN
26 2.10 ZUSAMMENFASSUNG UND BEWERTUNG DER EIGENSCHAFTEN DER SUBSTANZ MRZ
2/576 27 KAPITEL 3 DIE HERSTELLUNG VON NANOPARTIKELN 3.1 MONOMER 28 3.2
POLYMERISATIONSMEDIEN 28 3.3 STABILISATOREN 29 3.4
POLYMERISATIONSPROZESS 29 3.5 AUFARBEITUNG DER ROHSUSPENSIONEN (1):
ABTRENNUNG NICHT GEBUNDENER SUBSTANZ 30 3.6 FILTRIERLEISTUNG DER
VERWENDETEN G4-FRITTEN 30 3.7 AUFARBEITUNG DER ROHSUSPENSIONEN (2):
WEITERE BEARBEITUNGSSCHRITTE 31 3.8 THEORETISCHE POLYMERISATIONSAUSBEUTE
(TPA) 32 3.9 BELADUNGSRATEN 32 INHALTS KAPITEL 4 UNBELADENE NANOPARTIKEL
(LEERPARTIKEL) 4.1 DEXTRAN 70000-STABILISIERTE LEERPARTIKEL 4.1.1
DEXTRAN 70-LEERPARTIKEL HERGESTELLT IN WAESSRIGEM POLYMERISATIONSMEDIUM
4.1.2 DEXTRAN 70-LEERPARTIKEL HERGESTELLT IN ETHANOLISCHEN
POLYMERISATIONSMEDIEN 4.2 POLOXAMER 188-STABILISIERTE LEERPARTIKEL 4.2.1
POLOXAMER 188-LEERPARTIKEL HERGESTELLT IN WAESSRIGEM POLYMERISATIONSMEDIUM
4.2.2 POLOXAMER 188-LEERPARTIKEL HERGESTELLT IN ETHANOLISCHEN
POLYMERISATIONSMEDIEN D IWMPRISATION IN ETHANOLISCHEN MRZ
2/576-SUSPENSIONEN (2): ABHAENGET DE? BELADUNGSRATE VOM ETHANOLGEHALT DES
POLYMENSATIONSMED 4.3 ZUSAMMENFASSUNG UND BEWERTUNG DER ERGEBNISSE DER
HERSTELLUNG VON LEERPARTIKELN UNTER VERWENDUNG VON DEXTRAN 70 UND
POLOXAMER 188 ALS STABILISATOREN KAPITEL 5 NANOPARTIKEL BELADEN MIT MRZ
2/576 5.1 5.1.1 5.1.2 5.1.3 5.2 5.2.1 5.2.2 5.2.3 5.3 5.3.1 5.3.2 5.3.3
5.3.4 5.3.5 5.3.6 5.3.7 5.4 INKORPORATIVE BELADUNG VON POLOXAMER
188-NANOPARTIKELN MIT MRZ 2/576 5.4.1 POLYMERISATION IN GESAETTIGTER
WAESSRIGER MRZ 2/576-LOESUNG 5.4.2 POLYMERISATION IN GESAETTIGTEN
ETHANOLISCHEN MRZ 2/576-LOESUNGEN 5.4.3 POLYMERISATION IN WAESSRIGEN MRZ
2/576-SUSPENSIONEN (1): INKORPORATIONS-ZEIT-KURVE 5.4.4 POLYMERISATION
IN WAESSRIGEN MRZ 2/576-SUSPENSIONEN (2): INKORPORATIONSISOTHERME
POLYMERISATION IN ETHANOLISCHEN MRZ 2/576-SUSPENSIONEN (1):
INKORPORATIONS-ZEIT-KURVE IN ETHANOL 10% [V/V, PH 2,25] 33 33 34 36 36
37 38 ADSORPTIVE BELADUNG VON DEXTRAN 70000-NANOPARTIKELN MIT MRZ 2/576
ADSORPTIVE BELADUNG VON DEXTRAN 70-LEERPARTIKELN MIT MRZ 2/576 IN
WAESSRIGEM MEDIUM (1): ADSORPTIONSISOTHERME BEI PH 2,25 ADSORPTIVE
BELADUNG VON DEXTRAN 70-LEERPARTIKELN MIT MRZ 2/576 IN WAESSRIGEM MEDIUM
(2): ADSORPTIONSISOTHERME BEI PH 6,47 ADSORPTIVE BELADUNG VON DEXTRAN
70-LEERPARTIKELN MIT MRZ 2/576 IN ETHANOLISCHEN MEDIEN BEI PH 2,25
ADSORPTIVE BELADUNG VON POLOXAMER 188-NANOPARTIKELN MIT MRZ 2/576
ADSORPTIVE BELADUNG VON POLOXAMER 188-LEERPARTIKELN MIT MRZ 2/576 IN
WAESSRIGEM MEDIUM (1): ADSORPTIONSISOTHERME BEI PH 2,25 ADSORPTIVE
BELADUNG VON POLOXAMER 188-LEERPARTIKELN MIT MRZ 2/576 IN WAESSRIGEM
MEDIUM (2): ADSORPTIONSISOTHERME BEI PH 6,47 ADSORPTIVE BELADUNG VON
POLOXAMER 188-LEERPARTIKELN MIT MRZ 2/576 IN ETHANOLISCHEN MEDIEN BEI PH
2,25 INKORPORATIVE BELADUNG VON DEXTRAN 70000-NANOPARTIKELN MIT MRZ
2/576 POLYMERISATION IN GESAETTIGTER WAESSRIGER MRZ 2/576-LOESUNG
POLYMERISATION IN GESAETTIGTEN ETHANOLISCHEN MRZ 2/576-LOESUNGEN
POLYMERISATION IN WAESSRIGEN MRZ 2/576-SUSPENSIONEN (1): VORVERSUCHE
POLYMERISATION IN WAESSRIGEN MRZ 2/576-SUSPENSIONEN (2):
INKORPORATIONS-ZEIT-KURVE POLYMERISATION IN WAESSRIGEN MRZ
2/576-SUSPENSIONEN (3): INKORPORATIONSISOTHERME POLYMERISATION IN
ETHANOLISCHEN MRZ 2/576-SUSPENSIONEN (1): INKORPORATIONS-ZEIT-KURVE IN
ETHANOL 10% [VA/, PH 2,25] POLYMERISATION IN ETHANOLISCHEN MRZ
2/576-SUSPENSIONEN (2): ABHAENGIGKEIT DER BELADUNGSRATE VOM ETHANOLGEHALT
DES POLYMERISATIONSMEDIUMS 59 56 57 5.4.5 61 61 61 62 64 66 5.5
ABHAENGIGKEIT DER BELADUNGSRATE VOM - OMMENFASSUNG UND BEWERTUNG DER
BELADUNG VON DEXTRAN 70- UNA POTOXAES 188-STABILISIERTEN NANOPARTIKELN
MIT MRZ 2/576 IIUMS 67 69 40 42 44 45 47 47 48 48 50 50 50 52 54 6.2
6.2.1 6.2.2 6.3 6.3.1 6.3.2 6.4 6.4.1 6.4.2 6.4.3 6.4.4 6.5 6.5.1 6.5.2
6.5.3 KAPITEL 6 NANOPARTIKEL BELADEN MIT PROBENEEID 6.1 DIE SUBSTANZ
PROBENEEID 6.1.1 SUBSTANZDATEN, STRUKTURFORMEL UND NOMENKLATUR 6.1.2
UV/VIS-SPEKTRUM 6.1.3 IR-SPEKTRUM 6.1.4 LOESLICHKEIT VON PROBENEEID IN
WAESSRIGEN UND ORGANISCHEN LOESUNGSMITTELN 6.1.4.1 SAETTIGUNGSLOESLICHKEIT
VON PROBENEEID IN WAESSRIGEN LOESUNGSMITTELN 6.1.4.2 SAETTIGUNGSLOESLICHKEIT
VON PROBENEEID IN ORGANISCHEN LOESUNGSMITTELN ADSORPTIVE BELADUNG VON
DEXTRAN 70000-NANOPARTIKELN MIT PROBENEEID ADSORPTIVE BELADUNG VON
DEXTRAN 70-LEERPARTIKELN MIT PROBENEEID IN WAESSRIGEM MEDIUM (1):
ADSORPTIONSISOTHERME BEI PH 2,25 6.2.2 ADSORPTIVE BELADUNG VON DEXTRAN
70-LEERPARTIKELN MIT PROBENEEID IN WAESSRIGEM MEDIUM (2):
ADSORPTIONSISOTHERME BEI PH 6,47 ADSORPTIVE BELADUNG VON POLOXAMER
188-NANOPARTIKELN MIT PROBENEEID ADSORPTIVE BELADUNG VON POLOXAMER
188-NANOPARTIKELN MIT PROBENEEID IN WAESSRIGEM MEDIUM:
ADSORPTIONSISOTHERME BEI PH 2,25 ADSORPTIVE BELADUNG VON POLOXAMER
188-NANOPARTIKELN MIT PROBENEEID IN ETHANOLISCHEN MEDIEN BEI PH 2,25 74
74 74 75 76 76 77 79 79 80 81 81 82 83 83 83 6.5.4 6.6 INKORPORATIVE
BELADUNG VON DEXTRAN 70000-NANOPARTIKELN MIT PROBENEEID POLYMERISATION
IN GESAETTIGTER WAESSRIGER PROBENECIDLOESUNG POLYMERISATION IN GESAETTIGTEN
ETHANOLISCHEN PROBENECIDLOESUNGEN POLYMERISATION IN WAESSRIGEN
PROBENECIDSUSPENSIONEN: INKORPORATIONS-ZEIT-KURVE POLYMERISATION IN
ETHANOLISCHEN PROBENECIDSUSPENSIONEN: ABHAENGIGKEIT DER BELADUNGSRATE VOM
ETHANOLGEHALT DES POLYMERISATIONSMEDIUMS 86 INKORPORATIVE BELADUNG VON
POLOXAMER 188-NANOPARTIKELN MIT PROBENEEID POLYMERISATION IN GESAETTIGTER
WAESSRIGER PROBENECIDLOESUNG POLYMERISATION IN GESAETTIGTEN ETHANOLISCHEN
PROBENECIDLOESUNGEN POLYMERISATION IN WAESSRIGEN PROBENECIDSUSPENSIONEN:
INKORPORATIONS-ZEIT-KURVE POLYMERISATION IN ETHANOLISCHEN
PROBENECIDSUSPENSIONEN: ABHAENGIGKEIT DER BELADUNGSRATE VOM ETHANOLGEHALT
DES POLYMERISATIONSMEDIUMS 90 ZUSAMMENFASSUNG UND BEWERTUNG DER BELADUNG
VON DEXTRAN 70- UND POLOXAMER 188-STABILISIERTEN NANOPARTIKELN MIT
PROBENEEID 85 87 87 88 89 92 KAPITEL 7 NANOPARTIKEL BELADEN MIT MRZ
2/596 7.1 DIE SUBSTANZ MRZ 2/596 7.1.1 SUBSTANZDATEN, STRUKTURFORMEL UND
NOMENKLATUR 7.1.2 SCHMELZPUNKT UND DSC-ANALYSE 7.1.3 UV/VIS-SPEKTRUM
7.1.4 IR-SPEKTRUM 95 95 95 96 97 IV INHALTS 7.1.5 LOESUNGEN VON MRZ 2/596
IN 0,1 N NAOH 7.1.6 SAETTIGUNGSLOESLICHKEIT VON MRZ 2/596 IN 0,01 N HCI
7.2 INKORPORATIVE BELADUNG VON DEXTRAN 70000-NANOPARTIKELN MIT MRZ
2/596: INKORPORATIONS-ZEIT-KURVE 7.3 INKORPORATIVE BELADUNG VON
POLOXAMER 188-NANOPARTIKELN MIT MRZ 2/596: INKORPORATIONS-ZEIT-KURVE 7.4
ZUSAMMENFASSUNG UND BEWERTUNG DER BELADUNG VON DEXTRAN 70- UND POLOXAMER
188-STABILISIERTEN NANOPARTIKELN MIT MRZ 2/596 97 97 98 99 100 KAPITEL 8
ANALYTIK 8.1 BESTIMMUNG DES POLYMERGEHALTS IM NANOPARTIKELLYOPHILISAT
101 8.1.1 GASCHROMATOGRAPHISCHE BESTIMMUNG VON BUTANOL IN
NANOPARTIKELHYDROLYSATEN 101 8.1.2 HYDROLYSE VON LEERPARTIKELN IN 1 N
NAOH 104 8.2 BESTIMMUNG DES WIRKSTOFFGEHALTS IM NANOPARTIKELLYOPHILISAT
105 8.2.1 GEHALTSBESTIMMUNG VON MRZ 2/576 IN MRZ 2/576-BELADENEN
NANOPARTIKELN 106 8.2.2 GEHALTSBESTIMMUNG VON MRZ 2/596 IN MRZ
2/596-BELADENEN NANOPARTIKELN 109 8.2.3 GEHALTSBESTIMMUNG VON PROBENEEID
IN PROBENECID-BELADENEN NANOPARTIKELN 112 8.2.4 HYDROLYSE VON
LEERPARTIKELN IN 0,1 N NAOH 114 115 116 118 120 8.3 BESTIMMUNG DER
PARTIKELGROESSEN VON NANOPARTIKELN KAPITEL 9 IN VIVO-VERSUCHE 9.1 TIERE
UND METHODEN 9.2 MES-TEST-EDSO-WERTE VON MRZ 2/576 IN VERSCHIEDENEN
ZUBEREITUNGEN 9.3 DAUER DER MRZ 2/576-AKTIVITAET IM MES-TEST NACH
INTRAVENOESER APPLIKATION VON POLYSORBAT 80-UEBERZOGENEN MRZ
2/576-BELADENEN POLOXAMER 188- STABILISIERTEN NANOPARTIKELN (CHARGEN
M97F008 UND M97F022) 9.4 DAUER DER MRZ 2/576-AKTIVITAET IM MES-TEST NACH
INTRAVENOESER APPLIKATION VON POLYSORBAT 80-UEBERZOGENEN MRZ
2/576-BELADENEN POLOXAMER 188- UND DEXTRAN 70-STABILISIERTEN
NANOPARTIKELN (CHARGEN M97F035 UND M97F048) 122 9.5 DAUER DER MRZ
2/576-AKTIVITAET IM MES-TEST NACH INTRAVENOESER APPLIKATION VON MRZ
2/576-BELADENEN POLOXAMER 188- UND DEXTRAN 70-STABILISIERTEN
NANOPARTIKELN, DIE NICHT MIT POLYSORBAT 80 UEBERZOGEN SIND 123 9.6 DAUER
DER MRZ 2/576-AKTIVITAET IM MES-TEST NACH INTRAVENOESER APPLIKATION VON
POLYSORBAT 80-UEBERZOGENEN MRZ 2/576-BELADENEN NANOPARTIKELN UND VORBE-
HANDLUNG DER VERSUCHSTIERE MIT EINER INTRAPERITONEAL APPLIZIERTEN
PROBENECID- SUSPENSION 125 9.7 DAUER DER MRZ 2/576-AKTIVITAET IM MES-TEST
BEI GLEICHZEITIGER INTRAVENOESER GABE VON MRZ 2/576-BELADENEN
NANOPARTIKELN UND PROBENECID-BELADENEN NANO- PARTIKELN, DIE JEWEILS MIT
POLYSORBAT 80 UEBERZOGEN SIND 126 9.8 9.9 9.9.1 9.9.2 NAUER DER MRZ
2/576-AKTIVITAET IM MES-TEST BEI GLEICHZEITIGER INTRAVENOESER GABE EINER
WAESSRIGEN MRZ 2/576-LOESUNG UND POLYSORBAT 80-UEBERZOGENEN
PROBENECID-BELADENEN NANOPARTIKELN VERSUCHE ZUR QUALITATIVEN UND
QUANTITATIVEN CHARAKTERISIERUNG DES BEITRAGS VON POLYSORBAT 80 ZUR DAUER
DER ANTIKONVULSIVEN AKTIVITAET VON MRZ 2/576- BELADENEN NANOPARTIKELN IM
MES-TEST , . , . , - , , . * DAUER DER MRZ 2/576-AKTIVITAET IM MES-TEST
NACH INTRAPERITONEALER APPLIKATION EINER MRZ 2/576-LOESUNG UND
VORBEHANDLUNG DER VERSUCHSTIERE MIT INTRAVENOES APPLIZIERTEN POLYSORBAT
80-UEBERZOGENEN POLOXAMER 188- ODER DEXTRAN 70- STABILISIERTEN
LEERPARTIKELN ANTIKONVULSIVE AKTIVITAET VON MRZ 2/576 IM MES-TEST NACH
INTRAPERITONEALER AOPLIKATION EINER MRZ 2/576-LOESUNG UND VORBEHANDLUNG
DER VERSUCHSTIERE MIT INTRAVENOES APPLIZIERTEN POLOXAMER
188-LEERPARTIKELN, DIE MIT UNTERSCHIEDLICHEN TENSIDEN BZW.
TENSIDKONZENTRATIONEN UEBERZOGEN SIND BLINDVERSUCHE 9.9.3 9.10 VERSUCHE
MIT MRZ 2/596 9 10.1 VERGLEICH DER ANTIKONVULSIVEN AKTIVITAET
VERSCHIEDENER ZUBEREITUNGEN VON MRZ 2/576 UND MRZ 2/596 IM MES-TEST
9.10.2 ANTIKONVULSIVE AKTIVITAET VON MRZ 2/596 IM MES-TEST NACH
INTRAVENOESER APPLIKATION VON MRZ 2/596-BELADENEN NANOPARTIKELN, DIE MIT
UNTER- SCHIEDLICHEN TENSIDEN BZW. TENSIDKONZENTRATIONEN UEBERZOGEN SIND
9.10.3 ANTIKONVULSIVE AKTIVITAET VON MRZ 2/596 IM MES-TEST NACH
INTRAPERITONEALER APPLIKATION EINER MRZ 2/596-LOESUNG UND INTRAVENOESER
VORBEHANDLUNG DER VERSUCHSTIERE MIT DEXTRAN 70- ODER POLOXAMER
188-STABILISIERTEN LEER- PARTIKELN MIT ODER OHNE POLYSORBAT 80-UEBERZUG
9.11 ZUSAMMENFASSUNG UND BEWERTUNG DER ERGEBNISSE DER IN VIVO-VERSUCHE
KAPITEL 10 ZUSAMMENFASSUNG KAPITEL 11 LITERATURVERZEICHNIS 128 130 131
133 136 138 138 140 143 145 150 153
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