Das CD7-Molekül als Antigen für eine Immuntherapie bei menschlichen T-Zell-Malignomen:
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2001
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INHALTSVERZEICHNIS
1
EINLEITUNG
1.1
DASIMMUNSYSTEM
.
1
1.2
DIE
IMMUNGLOBULINE.
1
1.3
DIE
BEDEUTUNG
DER
MONOKLONALEN
ANTIKOERPER
.
3
1.4
MONOKLONALE
ANTIKOERPER
IN
DER
TUMORTHERAPIE.
4
1.4.1
UNKONJUGIERTE
ANTIKOERPER
.
4
1.4.2
ANTIKOERPERKONJUGATE
ALS
TUMORTHERAPEUTIKA.
8
1.4.2.1
RADIOIMMUNKONJUGATE
.
8
1.4.2.2
IMMUNOTOXINE.
9
1.4.2.3
ZYTOSTATIKAKONJUGATE
.
10
1.5
IMMUNTHERAPIE
DER
T-ALL
MIT
CD7
ALS
ZIELANTIGEN
.
13
1.6
IMMUNDEFIZIENTE
MAEUSE
IN
DER
ONKOLOGISCHEN
FORSCHUNG.
15
1.6.1
DIE
ATHYMISCHE
NACKTMAUS
.
15
1.6.2
DIE
SEVERE
COMBINED
IMMUNODEFICIENCY
(SCID)-MAUS.
16
1.7
DER
PROGRAMMIERTE
ZELLTOD
.
17
1.8
ZIELSETZUNG
DER
ARBEIT
.
18
2
MATERIAL
2.1
GERAETE
.
19
2.2
VERBRAUCHSMATERIALIEN
.
20
2.3
CHEMIKALIEN
UND
REAGENTIEN.
21
2.4
MEDIEN,
PUFFER,
LOESUNGEN
.
22
2.5
ZELLLINIEN
.
23
2.6
HYBRIDOME
UND
MONOKLONALE
ANTIKOERPER
.
23
2.7
VERSUCHSTIERE
.
24
3
METHODEN
3.1
KULTIVIERUNG
VON
ZELLLINIEN
.
25
3.2
GEWINNUNG
UND
AUFREINIGUNG
MONOKLONALER
ANTIKOERPER
.
26
3.3
KOPPLUNG
VON
CIS-PLATIN
AN
ANTIKOERPER
.
27
3.4
HEMMUNG
DER
ZELLPROLIFERATION
DURCH
CIS-PLATIN-KONJUGATE.
28
3.5
BESTIMMUNG
DER
CD7-ANTIKOERPERAFFINITAET
UND
ANTIGENDICHTE.
29
3.6
GEWINNUNG
VON
TUMORZELLEN
AUS
NACKTMAUSTUMOREN.
29
3.7
INDIREKTE
IMMUNFLUORESZENZANALYSE
.
30
3.8
ENDOZYTOSE
DES
MONOKLONALEN
ANTIKOERPERS
TH-69
.
30
3.9
IMPLANTATION
VON
LEUKAEMIEZELLEN
IN
IMMUNDEFIZIENTE
MAEUSE.
31
3.10
BEHANDLUNG
DER
TUMORTRAGENDEN
MAEUSE.
31
3.11
HISTOLOGIE
DER
T-ZELL-ALL-TUMOREN
UND
METASTASEN.
32
3.12
IMMUNSZINTIGRAPHISCHE
STUDIEN
MIT
'
3
'
J-MARKIERTEM
TH-69.
32
3.13
KOMPLEMENT-VERMITTELTE
ZYTOLYSE
.
33
3.14
ANTIKOERPER-VERMITTELTE
ZELLZYTOTOXIZITAET.
33
3.15
BESTIMMUNG
DER
DNA-FRAGMENTATION.
34
3.16
IN
SRTU-MARKIERUNG
VON
FRAGMENTIERTER
DNA
.
34
4
ERGEBNISSE
4.1
HUMANE
LYMPHATISCHE
TUMOREN
IN
CD1
UND
SCID-MAEUSEN.,36
4.1.1
DIE
ENTWICKLUNG
DER
CD1-NACKTMAUS-TUMORMODELLE.
36
4.1.2
DIE
ETABLIERUNG
EINER
HUMANEN
T-ALL
IN
DER
SCID-MAUS
.
41
4.2
DARSTELLUNG
DER
CEM-TUMOREN
DURCH
13
'J-TH-69-KONJUGAT
.
41
4.3
PRAEPARATION
VON
ANTIKOERPERN
UND
ANTIKOERPERFRAGMENTEN
.
45
4.4
KONJUGATE
AUS
MONOKLONALEN
ANTIKOERPERN
UND
CIS-PLATIN
.
45
4.4.1
ANTIKOERPERKOPPLUNG
VON
CIS-PLATIN
MIT
DTPA
ALS
LINKER
.
45
4.4.2
BINDUNGSVERHALTEN
DER
CIS-PLATIN-LMMUNKONJUGATE
.
47
4.4.3
IN
V/TRO-AKTIVITAET
VON
CIS-PLATIN-KONJUGATEN
.
50
4.5
TH-69-CIS-PLATIN-THERAPIE
BEI
T-ALL-NACKTMAUS-TUMOREN.
53
4.6
THERAPIE
VON
TUMOR-TRAGENDEN
NACKTMAEUSEN
MIT
MOAK
.
53
4.6.1
DIE
BEHANDLUNG
MIT
DEM
MOAK
TH-69
.
53
4.6.2
THERAPEUTISCHE
WIRKUNG
VERSCHIEDENER
CD7-ANTIKOERPER
.
56
4.6.3
THERAPIE
MIT
MOAK
TC-12
(UNIQUE)
UND
TH-1
11
(CD96)
.
56
4.6.4
DOSIMETRISCHE
UNTERSUCHUNG
MIT
TH-69
.
56
4.6.5
EINFLUSS
DER
FC-FRAGMENTS
FUER
DIE
TH-69-EFFEKTIVITAET
.
58
4.6.6
WIRKUNG
VON
TH-69
AUF
B-ZELL-TUMOREN
DER
CD
1
-MAUS
.
58
4.7
AKTIVITAET
VON
TH-69
IM
T-ALL-MODELL
DER
SCID-MAUS
.
60
4.8
UNTERSUCHUNGEN
ZUM
MECHANISMUS
VON
CD7
.
61
4.8.1
BINDUNGSVERHALTEN
DER
CD7-ANTIKOERPER.
61
4.8.2
MODULATION
DES
CD7-MOLEKUELS
NACH
MOAK-BINDUNG
.
65
4.8.3
KINETIK
DER
TUMORLYSE
UND
CD7-MODULATION.
66
4.8.4
EINFLUSS
VON
CD7-MOAK
AUF
T-ALL-ZELLEN
IN
VITRO
.
68
4.8.5
DIE
ROLLE
DES
KOMPLEMENTS
BEI
DER
TUMORLYSE.
69
4.8.5.1
DIE
IN
WTRO-KOMPLEMENTLYSE.
69
4.8.5.2
NACHWEIS
VON
KOMPLEMENT
IN
CEM-TUMOREN.
70
4.8.6
DIE
CD7-ANTIKOERPER-ABHAENGIGE
ZELLZYTOTOXIZITAET
.
72
4.8.6.1
IN
V/TRA-ADCC
BEI
CEM-ZELLEN.
72
4.8.6.2
INHIBITION
ZYTOTOXISCHER
MECHANISMEN
IN
VIVO
.
72
4.8.6.3
SUCHE
NACH
EFFEKTORZELLEN
IM
XENOTUMOR
.
73
4.8.7
DIE
ROLLE
DES
PROGRAMMIERTEN
ZELLTODS
.
73
4.8.7.1
NACHWEIS
VON
DNA-FRAGMENTIERUNGEN
IM
TUMOR
.
73
4.8.7.2
NACHWEIS
APOPTOTISCHER
CEM-ZELLEN
AUF
EINZELZELLEBENE
.
75
5
DISKUSSION
5.1
DIE
ETABLIERUNG
VON
XENOTUMORMODELLEN
.
76
5.2
DIE
SYNTHESE
VON
IMMUNKONJUGATEN.
78
5.3
MECHANISMEN
AUTOREAKTIVER
ANTI-TUMOR-ANTIKOERPER
.
81
5.4
REAKTIVITAET
VON
CD7-ANTIKOERPERN.
85
5.5
DIE
KLINISCHE
ANWENDUNG
VON
MOAK
WIE
TH-69
.
92
6
ZUSAMMENFASSUNG
.
97
7
LITERATUR
.
100 |
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