Untersuchungen zur Sauerstoffverwertungsstörung in der Sepsis: 1. Einfluß von Zytokinen auf die Pyruvatdehydrogenase-Aktivität und den mitochondrialen Oxidations- und Energiestoffwechsel in Kardiomyozyten ; 2. Abschätzung des Sauerstoffverbrauchs im Skelettmuskel von Patienten mit Sepsis
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| Sprache: | German |
| Veröffentlicht: |
München
Utz, Wiss.
2001
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| Schriftenreihe: | Medizin
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| Beschreibung: | Zugl.: München, Univ., Med. Fak., Diss., 2001 |
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1. Einleitung 10
1.1. Sepsis, septischer Schock und Multiorganversagen 10
1.1.1. Ätiologische Aspekte, Inzidenz und Prognose 10
1.1.2. Sepsissyndrom : Eine Begriffsdefinition im Wandel 11
1.1.3. Bedeutung von Tumornekrosefaktor-a (TNFa) und anderen Zytokinen 13
für die Pathogenese
1.1.4. Metabolischer Breakdown? - Pathophysiologie eines gestörten 17
Zeil- und Energiestofrvvechsels
1.1.5. Therapeutische Anti-Zytokin-Strategien 22
1.2. Sauerstoff-Monitoring: Aktueller Stand und Limitationen 24
1.2.1. Sauerstofftransport und Gewebeoxygenierung 24
1.2.2. Klinisches Monitoring 26
1.2.3. Versteckte Gewebehypoxie oder gestörter intrazellulärer 28
O2-Metabolismus?
1.3. Neonatale Rattenherzmuskelzellen als experimentelles Myokardmodell 30
1.4. Zielsetzung und Fragestellungen 31
2. Zellkultur, Patienten, Material und Methoden 33
2.1. Neonatale Rattenherzmuskelzellkult ur 33
2.1.1. Materialien 33
2.1.2. Inkubationslösungen 33
2.1.3. Kultivierung und Eigenschaften 34
2.2. Probanden und Patientenkollektive 36
2.2.1. Gesunde Probanden 36
2.2.2. Kontrollpatienten mit Sepsis ohne anti-TNFa-Antikörper-Therapie 36
2.2.3. Studienpatienten mit Sepsis und anti-TNFa-Antikörper-Therapie 36
2.3. Meßmethoden 38
2.3.1. Stoffwechsel neonataler Rattenkardiomyozyten 38
2.3.1.1. Messung der Pyruvatdehydrogenase-Aktivität mit l^c-Pyruvat 38
2.3.1.2. Polarographische Bestimmung der selektiven Sauerstoffverbräu- 39
ehe der Atmungskettenenzymkomplexe mit der Clarke -Sonde
2.3.2. Probanden und Patienten 41
2.3.2.1. Klinische Daten und Laborparameter 41
2.3.2.2. Invasive Hämodynamik und Scores 41
i
l
3
2.3.2.3. Sauerstoffpartialdruckmessungen im Skelettmuskel 42 j
2.3.2.3.1. Sauerstofrpartialdruckverteilung 42 ;
2.3.2.3.2. Kontinuierliche Bestimmung des mittleren Skelett- 45
muskel-pO2 (MpO2)
2.3.2.3.3. Kontinuierliche Bestimmung des mittleren Skelett- 47
muskel-pO2 (MpÜ2) unter Stop-flow -Bedingungen
3. Präparation und Meßprotokolle 49
3.1. Präparation 49
3.1.1. Humane periphere Blut-Leukozyten 49
3.1.2.Neonatale Rattenkardiomyozyten 49
3.1.2.1. Vorbereitung für Kultivierung 49
3.1.2.2. Pyruvatdehydrogenase-Assay 50
3.1.2.3. Mitochondriale Atmungskette 50
3.2. Meßprotokolle 50
3.2.1. Bestimmung der Pyruvatdehydrogenase-Aktivität 50
3.2.2. Messung des mitochondrialen Oxidationsstoffwechsels 51
3.2.3. Sauerstoffpartialdruckmessungen im Skelettmuskel 51
3.3. Statistische Berechnungen 53
3.3.1.Datenverarbeitung 53
3.3.2. Statistische Auswertung 53
4. Ergebnisse 54
4.1. Pyruvatdehydrogenase (PDH)-Aktivitätsbestimmung in vitro 54
4.1.1. Etablierung bei humanen peripheren Blut-Leukozyten 54
4.1.2. Validierung für neonatale Rattenkardiomyozyten 54
4.1.3.Einfluß von Zytokinen 55
4.2. Mitochondriale Atmungskettenphosphorylierung neonataler Rattenkardio- 56
myozyten
4.2.1. Basale Respirationsraten und selektive Enzymkomplexaktivitäten 56
4.2.2. Zytokinexposition 57
4.2.3. Reversibilität zytokinvermittelter Effekte 59
4.3. Beziehung zwischen Atmungskettenphosphorylierung und PDH-Aktivität 59
4.4. Skelettmuskel-pC 2 (MpO2 und (^-Verbrauch (AMpCtymin) bei gesunden 60
Probanden und Patienten mit Sepsis
4.4.1. Kontinuierliche MpC 2-Kathetersonden-Messung unter Stop-flow - 60
Bedingungen bei Probanden
4.4.2. Vergleich von intermittierender MpO2-Feinnadelsonden- mit kontinuier- 60
licher MpO2-Kathetersonden-Messung unter Stop-flow-Bedingungen
bei Probanden
4.4.3. Skelettmuskel-pO2 bei Patienten mit Sepsis 62
4.4.4.(^-Verbrauch bei Patienten mit Sepsis 63
5. Diskussion 67
5.1. Neonatale Rattenherzmuskelzellkultur zum Studium zytokinvermittelter meta- 67
bolischer Dysfunktion
5.1.1. Pyruvatdehydrogenase (PDH)-Multienzymkomplex 67
5.1.1.1. Schlüsselenzym im Zellstofrwechsel 67
5.1.1.2. Validierung der PDH-Aktivitätsbestimmung 67
5.1.1.3. Hemmung der PDH-Aktivität durch Zytokine 69
5.1.1.4. Therapeutische Ansätze bei Patienten mit Sepsis 73
5.1.2. Mitochondriale Atmungskette 74
5.1.2.1. Validierung der selektiven SauerstoflVerbrauchsbestimmung der 74
Atmungskettenenzymkomplexe
5.1.2.2. Hemmung des mitochondrialen Oxidationsstoffwechsels durch 76
Zytokine
5.1.3.Beziehung zwischen mitochondrialer Atmungskettenphosphorylierung 79
und Pyruvatdehydrogenase-Aktivität in der Sepsis
5.2. Veränderter Sauerstoffrnetabolismus im Skelettmuskel von Patienten mit 82
Sepsis, septischem Schock und Multiorgandysfunktionssyndrom (MODS)
5.2.1. Validierung der Gewebe-pO2-Bestimmungen 82
5.2.2. Validierung der kontinuierlichen MpO2-Kathetersondenmessung unter 84
Stop-flow -Bedingungen zur Abschätzung des Sauerstoffverbrauchs
5.2.3.Mittlerer Skelettmuskel-pO2 bei Patienten mit Sepsis im Vergleich zu 86
gesunden Probanden
5.2.4. Verminderter SauerstofrVerbrauch als Hinweis auf eine SauerstofiVer- 89
Wertungsstörung in der Sepsis
5.2.5. Bedeutung der reaktiven Hyperämie für das septische Erkrankungsstadium 91
5.3. Bedeutung von Untersuchungen an isolierten Kardiomyozyten für klinische
Messungen bzw. Studien bei Patienten mit Sepsis 92
6. Zusammenfassung 94
1 3
l
I
7. Tabellen 97
8. Literatur 111
9. Danksagung 133
10. Lebenslauf 134
4
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