Relative systemische Verfügbarkeit und Pharmakokinetik von Quercetin und Quercetinglykosiden (Quercetin-4'-O-glucosid und Quercetin-3-O-rhamnoglucosid) im Menschen:
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2000
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INHALTSVERZEICHNIS
INHALTSVERZEICHNIS
1 EINFUEHRUNG UND ZIELSETZUNG DER UNTERSUCHUNGEN.1
1.1 PHARMAKOKINETIK VON QUERCETIN NACH INTRAVENOESER APPLIKATION
.3
1.2 RESORPTION, METABOLISMUS UND BIOVERFUEGBARKEIT NACH ORALER
APPLIKATION
.6
1.2.1 INTESTINALER METABOLISMUS.6
1.2.2 LN-VITRO
UND IN-SITU-VERSUCHE ZUR RESORPTION VON QUERCETIN(GLYKOSIDEN).8
1.2.3 MUCOSALER UND HEPATISCHER FIRST-PASS EFFEKT.9
1.2.4 BIOVERFUEGBARKEIT NACH ORALER APPLIKATION IM MENSCHEN.11
1.3 PHARMAKOKINETISCH-PHARMAKODYNAMISCHE BEZIEHUNGEN
.19
1.4 METHODEN UND ANALYTIK
.20
1.5 IN-VITRO-RESORPTIONSVERSUCHE AM SCHWEINEDARMMODELL
.22
1.6 AUFGABENSTELLUNG UND ZIELSETZUNG DER VORLIEGENDEN UNTERSUCHUNGEN
.23
2 MATERIAL UND METHODEN.24
2.1 CHEMIKALIEN
.24
2.2 WEITERE MATERIALIEN UND GERAETE
.25
2.3 PILOTSTUDIE ZUR SYSTEMISCHEN VERFUEGBARKEIT VON QUERCETIN UND
QUERCETIN-
GLYKOSIDEN.27
2.3.1 STUDIENPLAN (KURZUEBERSICHT).27
2.3.2 ERGAENZUNG I. ZUR PILOTSTUDIE.28
2.3.3 ERGAENZUNG II. ZUR PILOTSTUDIE.28
2.3.4 KLINISCHE PRUEFUNG.28
2.4 PRUEFPRAEPARATE DER PILOTSTUDIE
.29
2.4.1 HERSTELLUNG DER PRUEFFORMULIERUNG.29
2.4.2 APPLIKATION VON QUERCETIN.29
2.4.3 APPLIKATION VON QUERCETIN-3-O-RUTINOSID IN FORM VON
BUCHWEIZENKRAUT
TEEPULVER.29
2.4.4 APPLIKATION VON QUERCETINGLUCOSIDEN IN FORM VON GEBRATENEN
ZWIEBELN.30
2.5 PROBENVORBEREITUNG UND ANALYTIK DER PLASMA- UND URINPROBEN IN DER
PILOTSTUDIE. 31
2.5.1 EXTRAKTION VON QUERCETIN UND QUERCETINMETABOLITEN AUS HUMANPLASMA
DER
PILOTSTUDIE.31
2.5.2 BESTIMMUNG VON QUERCETIN UND SEINEN METABOLITEN IN HUMANPLASMA
MITTELS
HPLC-PDA.31
2.5.3 EXTRAKTION VON QUERCETIN UND QUERCETINMETABOLITEN AUS HUMANURIN
DER
PILOTSTUDIE.33
BIBLIOGRAFISCHE INFORMATIONEN
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INHALTSVERZEICHNIS
2.6 HAUPTSTUDIE ZUR SYSTEMISCHEN VERFUEGBARKEIT UND PHARMAKOKINETIK VON
QUERCETIN-4'-0-GLUCOSID UND QUERCETIN-3-O-RHAMNOGLUCOSID.34
2.6.1 STUDIENPLAN (KURZUEBERSICHT).34
2.6.2 KLINISCHE PRUEFUNG.35
2.6.3 PROBANDENAUSWAHL.35
2.6.4 DIAETPLAN.36
2.6.5 PROBENKODIERUNG.37
2.7 PRUEFPRAEPARATE DER HAUPTSTUDIE
.37
2.7.1 APPLIKATION VON QUERCETINGLUCOSIDEN IN FORM VON GEDUENSTETEN
ZWIEBELN.37
2.7.1.1 EXTRAKTION DER FLAVONOIDGLYKOSIDE AUS ZWIEBELN.38
2.7.1.2 TRENNUNG UND DETEKTION DER FLAVONOIDE IM PFLANZENEXTRAKT.38
2.7.1.3 KALIBRIERUNG UND QUANTIFIZIERUNG DER FLAVONOIDGLYKOSIDE AUS
ZWIEBELN.39
2.7.2 APPLIKATION VON AUS ZWIEBELN ISOLIERTEM QUERCETIN-4'-0-GLUCOSID
(SPIRAEOSID) .41
2.7.2.1 ISOLIERUNG VON QUERCETIN-4'-0-GLUCOSID (SPIRAEOSID) AUS DEN
SCHALEN DER
KUECHENZWIEBEL
(ALLIUM CEPA L., C.V.).42
2.7.2.2 HERSTELLUNG DER PRUEFFORMULIERUNG.44
2.7.3 APPLIKATION VON QUERCETIN-3-O-RUTINOSID (RUTIN) IN FORM VON
BUCHWEIZENKRAUT
TEEPULVER.44
2.7.4 APPLIKATION VON QUERCETIN-3-O-RUTINOSID (RUTIN).44
2.8 PROBENVORBEREITUNG UND ANALYTIK DER URINPROBEN MITTELS HPLC UND
PHOTODIODENARRAYDETEKTION.44
2.8.1 EXTRAKTION VON QUERCETIN UND SEINEN METABOLITEN AUS URIN.44
2.8.2 WIEDERHOLPRAEZISION UND VERGLEICHSPRAEZISION.45
2.8.3 TRENNUNG UND DETEKTION VON QUERCETIN UND SEINEN METABOLITEN IM
URIN.45
2.8.4 KALIBRIERUNG UND QUANTIFIZIERUNG VON QUERCETIN UND SEINEN
METABOLITEN IM URIN .47
2.9 PROBENVORBEREITUNG UND ANALYTIK DER PLASMAPROBEN MITTELS HPLC UND
COULOMETRISCHER ARRAYDETEKTION.48
2.9.1 EXTRAKTION VON QUERCETIN UND SEINEN METABOLITEN AUS HUMANPLASMA.48
2.9.2 WIEDERHOLPRAEZISION UND VERGLEICHSPRAEZISION.48
2.9.3 TRENNUNG UND DETEKTION VON QUERCETIN UND SEINEN METABOLITEN IM
PLASMA
MITTELS COULOMETRISCHER ARRAYDETEKTION.50
2.9.3.1 SPEZIFITAET.'.51
2.9.4 KALIBRIERUNG UND QUANTIFIZIERUNG VON QUERCETIN UND SEINEN
METABOLITEN IM
PLASMA.52
2.9.4.1 LINEARITAET UND ARBEITSBEREICH.52
2.9.5 RICHTIGKEIT UND PRAEZISION.53
2.10 STABILITAET DER PLASMAPROBEN
. 53
2.11 UNTERSUCHUNGEN ZUR IN-VITRO-RESORPTION AM SCHWEINEDARMMODELL.54
2.11.1 HERSTELLUNG DER UNTERSUCHUNGSLOESUNGEN.55
2.11.2 PRAEPARATION DES SCHWEINEDARMS.55
2.11.3 IN-VITRO-RESORPTIONSMODELL.56
2.11.4 VERSUCHSDURCHFUEHRUNG.57
INHALTSVERZEICHNIS
2.11.4.1 VITALITAETSUEBERPRUEFUNGEN DES DARMGEWEBES.57
2.11.5 PROBENAUFARBEITUNG. 59
2.11.5.1 MUCOSALER UEBERSTAND.59
2.11.5.2 DARM UND RESORBAT.59
2.11.6 TRENNUNG UND DETEKTION.59
2.11.7 KALIBRIERUNG UND QUANTIFIZIERUNG.60
2.12 PHARMAKOKINETISCHE UND STATISTISCHE ANALYSEN
.62
2.12.1 NICHTKOMPARTIMENT-ANALYSE.62
2.12.2 KOMPARTIMENT-ANALYSE.62
2.12.3 STATISTIK.63
3 ERGEBNISSE.64
3.1 ANALYTIK DER PLASMAPROBEN VOR UND NACH ENZYMATISCHER SPALTUNG DER
KONJUGATE 64
3.1.1 DETEKTION MITTELS LC-MS/MS.64
3.1.2 DETEKTION MITTELS COULOMETRISCHER ARRAYDETEKTION.64
3.2 ERGEBNISSE DER PILOTSTUDIE
.;.67
3.2.1 QUERCETIN-PLASMAKONZENTRATIONEN NACH HYDROLYTISCHER SPALTUNG DER
KONJUGATE
NACH APPLIKATION VON QUERCETINGLUCOSIDEN IN FORM VON ZWIEBELN.68
3.2.2 QUERCETIN-PLASMAKONZENTRATIONEN NACH HYDROLYTISCHER SPALTUNG DER
KONJUGATE
NACH APPLIKATION VON QUERCETIN ALS REINSUBSTANZ IN DEN DOSIERUNGEN 200
MG
UND 1000 MG.68
3.2.3 QUERCETIN-PLASMAKONZENTRATIONEN NACH HYDROLYTISCHER SPALTUNG DER
KONJUGATE
NACH APPLIKATION VON QUERCETIN-3-O-RUTINOSID IN FORM VON
BUCHWEIZENKRAUTTEE 68
3.2.4 EINFLUSS VON FETT AUF DIE RESORPTION VON QUERCETINGLUCOSIDEN AUS
DER
ZWIEBELZUBEREITUNG (ERGAENZUNG I. ZUR PILOTSTUDIE).70
3.2.5 EINFLUSS DER ZWIEBELMATRIX AUF DIE RESORPTION VON QUERCETIN ALS
REINSUBSTANZ
(ERGAENZUNG II. ZUR PILOTSTUDIE).70
3.2.6 RENALE ELIMINATION VON QUERCETIN UND SEINEN METABOLITEN.71
3.3 ERGEBNISSE DER HAUPTSTUDIE
.75
3.3.1 QUERCETIN-PLASMAKONZENTRATIONEN NACH HYDROLYTISCHER SPALTUNG DER
KONJUGATE
NACH APPLIKATION VON QUERCETIN-4'-0-GLUCOSID IN FORM VON ZWIEBELN.75
3.3.2 QUERCETIN-PLASMAKONZENTRATIONEN NACH HYDROLYTISCHER SPALTUNG DER
KONJUGATE
NACH APPLIKATION VON QUERCETIN-4'-0-GLUCOSID.77
3.3.3 QUERCETIN-PLASMAKONZENTRATIONEN NACH HYDROLYTISCHER SPALTUNG DER
KONJUGATE
NACH APPLIKATION VON QUERCETIN-3-O-RUTINOSID IN FORM VON
BUCHWEIZENKRAUTTEE 79
3.3.4 QUERCETIN-PLASMAKONZENTRATIONEN NACH HYDROLYTISCHER SPALTUNG DER
KONJUGATE
NACH APPLIKATION VON QUERCETIN-3-O-RUTINOSID.81
3.3.5 PLASMAKONZENTRATIONEN DES METABOLITEN 3'-0-METHYLQUERCETIN
(ISORHAMNETIN) .83
3.3.6 WEITERE METABOLITE IM PLASMA.85
3.3.7 RENALE ELIMINATION VON QUERCETIN UND SEINEN METABOLITEN.86
INHALTSVERZEICHNIS
IV
3.4 PHARMAKOKINETISCHE AUSWERTUNG DER QUERCETINKONZENTRATIONEN IM PLASMA
NACH
HYDROLYSE DER QUERCETINKONJUGATE.91
3.4.1 PHARMAKOKINETIK IN NICHTKOMPARTIMENT-MODELLEN.91
3.4.2 PHARMAKOKINETIK IN KOMPARTIMENT-MODELLEN.94
3.5 PHARMAKOKINETISCHE AUSWERTUNG DER QUERCETINKONZENTRATIONEN IM URIN
NACH
HYDROLYSE DER QUERCETINKONJUGATE.96
3.6 BIOSTATISTISCHE BETRACHTUNG DER ERGEBNISSE
. 99
3.6.1 VERGLEICH VON TMAX.99
3.6.2 VERGLEICH VON C^X.99
3.6.3 VERGLEICH VON TV4.100
3.6.4 VERGLEICH VON AUCO-T.101
3.6.5 VERGLEICH VON MRT.102
3.6.6 VERGLEICH DER RENAL ELIMINIERTEN QUERCETINMENGE IN % DER
APPLIZIERTEN DOSIS. 102
3.7 ERGEBNISSE DER
IN-VWXO-UNTERSUCHUNGEN AM SCHWEINEDARMMODELL.103
3.7.1 RESORPTION UND METABOLISMUS VON QUERCETIN UND
QUERCETINGLYKOSIDEN.103
3.7.2 RESORPTION UND METABOLISMUS VON KAEMPFEROL UND
KAEMPFEROLGLUCOSIDEN.111
4 DISKUSSION.
115
4.1 HUMANSTUDIEN ZUR PHARMAKOKINETIK UND BIOVERFUEGBARKEIT VON QUERCETIN
UND
QUERCETINGLYKOSIDEN IM MENSCHEN
.115
PRUEFFORMULIERUNG.116
ANALYTISCHE METHODEN.116
PILOTSTUDIE.117
ERGAENZUNGEN ZUR PILOTSTUDIE.119
HAUPTSTUDIE. 120
INTERINDIVIDUELLE VARIABILITAET. 124
RESORPTIONSMECHANISMUS.124
METABOLISMUS.127
BEURTEILUNG DER POTENTIELLEN WIRKSAMKEIT DER METABOLITE.129
4.2 IN-VITRO RESORPTIONSVERSUCHE AM SCHWEINEDARMMODELL.
.130
METABOLISMUS.131
RESORPTION. 133
IN-VITRO / IN-VIVO KORRELATION.134
5 ZUSAMMENFASSUNG.136
6 SUMMARY.
140
7 LITERATUR.
144
8 ANHANG.
9 ABBILDUNGSVERZEICHNIS.202
10 TABELLEN VERZEICHNIS.206
11 ABKUERZUNGSVERZEICHNIS.210 |
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| spellingShingle | Gräfe, Eva Ulrike 1971- Relative systemische Verfügbarkeit und Pharmakokinetik von Quercetin und Quercetinglykosiden (Quercetin-4'-O-glucosid und Quercetin-3-O-rhamnoglucosid) im Menschen Pharmakokinetik (DE-588)4115557-9 gnd Quercetin (DE-588)4176704-4 gnd Stoffwechsel (DE-588)4057699-1 gnd Mensch (DE-588)4038639-9 gnd |
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