Hereditäre motorische und sensible Neuropathien: experimentelle Beiträge zur Charakterisierung der ursächlichen Mutationen und ihrer phänotypischen Auswirkungen
Gespeichert in:
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| Sprache: | German |
| Veröffentlicht: |
Aachen
Shaker
1999
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| Schriftenreihe: | Berichte aus der Medizin
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| Beschreibung: | Zugl.: Erlangen-Nürnberg, Univ., Habil.-Schr., 1998 |
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I. Aktueller Stand der Forschung 8
1.1 Einleitung 8
1.1.1 Klassifikation der HMSN 9
1.1.2 Epidemiologie der hereditären Neuropathien 10
1.2 Klinische Erscheinungsbilder der hereditären motorischen und sensiblen
Neuropathien, Typen 1-7 10
1.2.1 HMSN 1 (CMT1) 10
1.2.2 Autosomal rezessive HMSN 1 (CMT4) 11
1.2.3 HMSN X (CMT X, McKusick 302800) 11
1.2.4 HMSN 2 (CMT2, McKusick 118210) 12
1.2.5 HMSN 3 (McKusick 145900) 12
1.2.6 HNPP 13
1.2.7 Die Formen 4-7 der HMSN 14
1.2.7.1 Die congenitale Hypomyelinisationsneuropathie (CH) 14
1.3 Genetik der HMSN 15
1.3.1 Eine DNA Duplikation als Hauptursache der HMSN Typ 1A Erkrankung 15
1.3.2 Eine DNA Deietion als Hauptursache der tomakulösen Neuropathie 16
1.3.3 Ungleiches crossing-over in einem Rekombinations hotspot als Ursache
der CMT1A Duplikation und der HNPP Deietion 16
1.3.4 X-gekoppelte HMSN 1 17
1.3.5 Genetik der HMSN 2 18
1.3.6 Genetik der HMSN 3 18
1.4 Die Gene PMP22, MPZ und Cx32 und ihre Produkte 18
1.4.1 Das Periphere Myelin Protein 22 (PMP22) 18
1.4.1.1 Punktmutationen im PMP22 Gen 20
1.4.2 Das Myelin Protein Zero (MPZ, PO) 20
1.4.3 Punktmutationen im MPZ Gen 21
1.4.4 Struktur und Funktion von Connexin32 22
1.4.4.1 Die Connexin Familie der gap junction Proteine 23
1.4.4.2 Mutationen des Cx32 Gens bei der HMSN 1 23
1.5 Genotyp-Phänotyp Korrelation 26
II. Eigene Untersuchungen: Material und Methoden 28
11.1 Natives Untersuchungsmaterial von Patienten 28
11.1.1 Blut 28
11.1.2 Biopsien 29
11.1.3 Untersuchungsmaterial von Tieren 30
11.1.4 Zellinien 30
11.1.4.1 Prokaryonten 31
11.1.5 Plasmide, Cosmide, YACs 31
11.1.6 Oligonukleotide als PCR Primer, zur Sequenzierung und zur anti-sense FISH
(mit Phosphorothioat-Brücken zur erhöhten Stabilität, Pto s) 32
11.2 Methoden: Molekulare Diagnostik 33
11.2.1 Southern-Hybridisierungen zum Nachweis der CMT1 A-Duplikation und HNPP
Deietion 33
11.2.2 Fluoreszenz in situ Hybridisierung an Interphasekernen und Metaphasen
zum Nachweis der Chr. 17p11.2-12 Tandem-Duplikation und HNPP Deietion 34
11.2.3 Nachweis von Punktmutationen mittels der Einzelstrang-Konformations
Polymorphismus (Single Strand conformation polymorphism, SSCP)
Analyse und der DNA-Sequenzierung nach Sanger 34
11.2.4 allgemeine molekularbiologische und biochemische Methoden 36
11.3 Ergebnisse: Untersuchungen zur Rekombinationsmutation in Chr. 17p11.2 als
Ursache der CMT Typ 1A Erkrankung und der tomakulösen Neuropathie (HNPP)...37
11.3.1 Diagnostik mittels Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH) und Southern-
VI
Hybridisierungen bei CMT und HNPP Patienten 37
11.3.2 Nachweis des paternalen Ursprungs der CMT1A Duplikation in zwei Familien 39
11.3.3 Der Rekombinations- Hotspot in den CMT1A-REP Elementen 41
11.3.4 Mosaikfälle 48
11.3.5 Fluoreszenz in situ Hybridisierungen an „gestreckten Chromosomen 50
11.3.6 Amplifikation und Expression von PMP22 in Tumorzellinien 53
11.3.7 Die Assoziation von CMT Typ 1A und Multipler Sklerose in zwei Patienten
sowie einer CMT Erkrankung ungeklärter Genetik belegen, daß
PMP22 ausschließlich für periphere Neuropatien verantwortlich ist 54
11.3.8 Untersuchungen zu Punktmutationen von PMP22, Cx32 und MPZ 55
11.3.9 Expressionsstudien zu PMP22 in Wildtyp und Trembler-Mäusen
anhand verschiedener Gewebe und Entwicklungsstufen 55
11.3.10 PMP22 Expression von PMP22 in neuronalen und nicht-neuronalen Geweben der
Ratte, des Rindes und des Menschen mittels as-FISH 59
11.3.11 PMP22 Expressionstudien am PNSdes Menschen 60
11.3.12 Punktmutationen im PMP22 Gen 62
11.3.13 Das Connexin32 62
11.3.14 Das Myelin Protein Zero (MPZ, PO) 62
11.3.15 Entwicklung eines Adhäsionstests zur funktionellen Prüfung von pathogenen
MPZ Mutationen 63
III. Diskussion 66
III. 1 Untersuchungen zur Rekombinationsmutation in Chr. 17p11.2 als Ursache der
CMT Typ 1A Erkrankung und der tomakulösen Neuropathie 66
III.1.1 Der Rekombinations- Hotspot und die Chromosomale Lokalisation
verschiedener MITE Transposase-homologer ESTs mittels FISH 67
III. 1.2 Assoziation von CMT mit anderen Erkrankungen 67
III.1.3 Experimente an gestreckten Chromosomen 68
III.2 Expression des PMP22 Genes in neuronalen und nicht neuronalen
Geweben verschiedener Spezies 68
III.2.1 Anti-sense FISH Experimente 68
Hl.2.2 RISH Experimente 69
111.3.2.1 Untersuchungen an der adulten Wildtyp- und Trembler Maus 70
111.3.2.2 Untersuchungen zur PMP22 Expression an Ultradünnschnitten von
N. suralis Biopsien des Menschen, der Maus und der Tr Maus 71
111.4 PMP22 Amplifikation in Tumorzellinien 72
111.5 Ein Adhäsionstest für MPZ Mutationen mittels Expression in S2-Insektenzellen 73
111.6 Schlußbemerkung 74
Literaturverzeichnis 75
Zusammenfassung 91
Abbildungsverzeichnis 94
Verzeichnis der Tabellen 97
Glossar 99
VII
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