Nitrooxymethylierte 1,4-Dihydropyridine: Untersuchungen zur Pharmakologie an isolierten Koronararterien und großen Herzvenen des Hausschweins
Gespeichert in:
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| Format: | Buch |
| Sprache: | German |
| Veröffentlicht: |
1998
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| Online-Zugang: | Inhaltsverzeichnis |
| Beschreibung: | Bonn, Univ., Diss., 1998 |
| Beschreibung: | VIII, 243 S. graph. Darst. |
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| adam_text | NITROOXYMETHYLIERTE 1,4-DIHYDROPYRIDINE UNTERSUCHUNGEN ZUR PHARMAKOLOGIE
AN ISOLIERTEN KORONARARTERIEN UND GROSSEN HERZVENEN DES HAUSSCHWEINS
INAUGURAL-DISSERTATION ZUR ERLANGUNG DES DOKTORGRADES DER HOHEN
MATHEMATISCH-NATURWISSENSCHAFTLICHEN-FAKULTAET DER RHEINISCHEN
FRIEDRICH-WILHELMS-UNIVERSITAET ZU BONN VORGELEGT VON CHRISTOPH MEYER ZUM
GOTTESBERGE AUS BIELEFELD BONN 1998 INHALTSVERZEICHNIS
INHALTSVERZEICHNIS 1 EINLEITUNG 1 1.1 DAS GEFAESSENDOTHEL 1 1.2 ORGANISCHE
NITRATE 4 1.3 CALCIUMANTAGONISTEN 8 1.4 NITROOXYALKYLIERTE
1,4-DIHYDROPYRIDINE 16 1.5 FRAGESTELLUNG 19 2 MATERIAL UND METHODEN 23
2.1 REFERENZSUBSTANZEN 23 2.1.1 1,4-DIHYDROPYRIDIN-DERIVATE 23 2.1.2
ORGANISCHE NITRATE 23 2.2 UNTERSUCHUNGSSUBSTANZEN 24 2.2.1
NITROOXYMETHYLIERTE 1,4-DIHYDROPYRIDINE 24 2.2.2 HERKUNFT DER
UNTERSUCHUNGSSUBSTANZEN 25 2.2.3 HERSTELLUNG DER UNTERSUCHUNGSLOESUNGEN
26 2.3 UNTERSUCHUNGEN ZUR KARDIALEN UND VASKULAEREN WIRKUNG 26 2.3.1
SUBSTANZEN, LOESUNGSMITTEL, GASE 26 2.3.2 PHYSIOLOGISCHE NAEHRLOESUNGEN 29
2.3.2.1 MODIFIZIERTE KREBS-HENSELEIT-LOESUNG 29 2.3.2.2 KARDIOPLEGISCHE
LOESUNG 31 2.3.3 VERSUCHSTIERE 32 2.3.4 VERSUCHSAUFBAU 32 2.3.4.1
ISOMETRISCHE MESSAPPARATUR 32 2.3.4.2 ISOTONISCHE MESSAPPARATUR 33 2.3.4.3
SONSTIGE MATERIALIEN 34 INHALTSVERZEICHNIS 2.3.5 METHODIK 36
2.3.5.11SOLIERTE TRABEKEL 36 2.3.5.1.1 ANATOMIE 36 2.3.5.1.2 PRAEPARATION
36 2.3.5.1.3 EICHUNG DES MESSSYSTEMS UND BESTIMMUNG DER KONTRAKTIONSKRAFT
37 2.3.5.1.4 QUANTIFIZIERUNG DER LEISTUNGSFAEHIGKEIT DER TRABEKEL. 37
2.3.5.1.5 VERSUCHSDURCHFUEHRUNG 38 2.3.5.1.6 AUSWERTUNG 38 2.3.5.2
ISOLIERTE GEFAESSE 39 2.3.5.2.1 ANATOMIE 39 2.3.5.2.1.1 ARTERIAE
CORONARIAE 39 2.3.5.2.1.2 VENAE CORDIS MAGNAE 39 2.3.5.2.2 PRAEPARATION
39 2.3.5.2.3 EINHAENGEN DER ISOLIERTEN GEFAESSSEGMENTE IN DIE
VERSUCHSAPPARATUR UND AEQUILIBRIERUNG 40 2.3.5.2.4 EICHUNG DES MESSSYSTEMS
UND MESSUNG DES GEFAESSTONUS 41 2.3.5.2.5 TONISIERUNG DER GEFAESSSEGMENTE 42
2.3.5.2.5.1 DEPOLARISATIONSVERMITTELTE TONISIERUNG 42 2.3.5.2.5.2
REZEPTORVERMITTELTE TONISIERUNG 43 2.3.5.2.6 UEBERPRUEFUNG DER
ENDOTHELFUNKTION 43 2.3.5.2.7AUSSCHALTUNG DER ENDOTHELFUNKTION 44
2.3.5.2.7.1 CHEMISCHE INAKTIVIERUNG 44 2.3.5.2.7.2 MECHANISCHE
ZERSTOERUNG DES ENDOTHELS 45 2.3.5.2.8 HEMMUNG DES VASKULAEREN CYTOCHROM P
4S0 -SYSTEMS 45 2.3.5.2.9 HEMMUNG DER LOESLICHEN GUANYLATCYCLASE 46
2.3.5.2.10 EINFLUSS DER UNTERSUCHUNGSSUBSTANZEN AUF NITRATTOLERANTE
KORONARARTERIEN 46 2.3.5.2.10.1 NITRATTOLERANTE KORONARARTERIEN 46
2.3.5.2.10.2 NITRATTOLERANTE KORONARARTERIEN NACH BEHANDLUNG MIT
L-CYSTEIN 47 2.3.5.2.11 VERSUCHSDURCHFUEHRUNG. 47 INHALTSVERZEICHNIS III
2.3.5.2.12 AUSWERTUNG 48 2.4 STICKSTOFFMONOXID-MESSUNGEN 48 2.4.1
MATERIAL 48 2.4.1.1 SUBSTANZEN 48 2.4.1.2 LOESUNGEN 49 2.4.2 METHODIK 51
2.4.2.1 SPEKTROPHOTOMETRISCHE NO-MESSUNG 51 2.4.2.1.1 HERSTELLUNG VON
OXYHAEMOGLOBIN-LOESUNG UND IHRE A UFREINIGUNG MITTELS GELCHROMA TOGRAPHIE
52 2.4.2.1.2 VERSUCHSAUFBAU UND -DURCHFUEHRUNG 53 2.4.2.1.2.1 MESSUNG DER
SPONTANEN NO-FREISETZUNG DER UNTERSUCHUNGSSUBSTANZEN 53 2.4.2.1.2.2
BESTIMMUNG DER NO-FREISETZUNG IN ANWESENHEIT VON KORONARARTERIEN 54
2.4.2.1.3 EICHUNG 55 2.4.2.1.4 AUSWERTUNG 56 2.4.2.2 NO-MESSUNG MIT DER
ISO-NO-ELEKTRODE 57 2.4.2.2.1 SELEKTIVITAET DER ISO-NO-ELEKTRODE 58
2.4.2.2.2 METHODIK 58 2.4.2.2.2.1 AUFBAU DER ISO-NO-ELEKTRODE 58
2.4.2.2.2.2 VERSUCHSAUFBAU UND-DURCHFUEHRUNG 60 2.4.2.2.3 EICHUNG DER
ISO-NO-ELEKTRODE UND AUSWERTUNG 62 2.5 BESTIMMUNG DES CGMP-GEHALTES
VORBEHANDELTER KORONARARTERIEN 63 2.5.1 MATERIAL 63 2.5.2 METHODIK 64
2.5.2.1 VERSUCHSVORBEREITUNG 64 2.5.2.1.1 PRAEPARATION DER
KORONARARTERIEN 64 2.5.2.1.2 INKUBATION DER ARTERIENSEGMENTE 65
2.5.2.1.2.1 PHOSPHODIESTERASE-INAKTIVIERUNG MIT IBMX 65 2.5.2.1.2.2
HEMMUNG DER ENDOTHELIALEN NO-SYNTHESE DURCH L-NNA ... 65 2.5.2.1.2.3
HEMMUNG DER LOESLICHEN GUANYLATCYCLASE MITTELS ODQ 65 IV
INHALTSVERZEICHNIS 2.5.2.1.2.4 DURCHFUEHRUNG 65 2.5.2.1.3
PROBENAUFBEREITUNG 66 2.5.2.2 BESTIMMUNG DER CGMF -KONZENTRATION 66
2.5.2.3 PROTEINBESTIMMUNG 67 2.5.3 AUSWERTUNG 67 2.6 EINFLUSS DER
UNTERSUCHUNGSSUBSTANZEN AUF DEN L-TYP CALCIUMSTROM IN ISOLIERTEN
RATTENKARDIOMYOZYTEN 68 2.6.1 MATERIAL 68 2.6.1.1 SUBSTANZEN 68 2.6.1.2
LOESUNGEN 69 2.6.2 METHODIK 69 2.6.2.1 ISOLIERUNG DER
RATTENKARDIOMYOZYTEN 71 2.6.2.2 VERSUCHSAUFBAU 73 2.6.2.3
VERSUCHSPROTOKOLL 73 2.6.2.4 AUSWERTUNG 74 2.7 STATISTIK 75 3 ERGEBNISSE
76 3.1 UNTERSUCHUNGEN ZUR KARDIALEN UND VASKULAEREN WIRKUNG 76 3.1.1
ISOLIERTE TRABEKEL 76 3.1.1.1 KONTRAKTILITAET 76 3.1.1.2 KONTROLLVERSUCHE
76 3.1.1.2.1 DIMETHYLSULFOXID (DMSO) 76 3.1.1.2.2 CALCIUM 76 3.1.1.3
EINFLUSS DER UNTERSUCHUNGSSUBSTANZEN 78 3.1.2 ISOLIERTE ARTERIAE
CORONARIAE UND VENAE CORDIS MAGNAE DES HAUSSCHWEINS 81 3.1.2.1
GEFAESSARBEIT 81 3.1.2.2 ENDOTHELTEST 82 3.1.2.3 KONTROLLVERSUCHE 82
3.1.2.3.1 DIMETHYLSULFOXID (DMSO) 82 INHALTSVERZEICHNIS V 3.1.2.3.2
7-ETHOXYRESORUFIN (7-ER) 83 3.1.2.3.3 ODQ 83 3.1.2.3.4 ETHANOL 83
3.1.2.3.5 EINFLUSS DER PHARMAZEUTISCH-TECHNOLOGISCHEN FORMULIERUNG AUF
DIE GLYCEROLTRINITRAT (GTN)-WIRKUNG AN KORONARARTERIEN.... 84 3.1.2.4
ISOLIERTE ARTERIAE CORONARIAE 85 3.1.2.4.1 DEPOLARISATIONSINDUZIERTE
VORTONISIERUNG MIT KALIUMCHLORID... 85 3.1.2.4.1.1 EINFLUSS DER
UNTERSUCHUNGSSUBSTANZEN 85 3.1.2.4.1.2 VASKULAERE SELEKTIVITAET 87
3.1.2.4.2 REZEPTORVERMITTELTE VORTONISIERUNG MIT PROSTAGLANDIN F 2A 88
3.1.2.4.2.1 VERGLEICH MIT DER DEPOLARISATIONSINDUZIERTEN VORTONISIERUNG
MIT KCI 88 3.1.2.4.2.2 EINFLUSS DES ENDOTHELS 89 3.1.2.4.3 VERGLEICHENDE
UNTERSUCHUNGEN AN ENDOTHELFREIEN, PGF 2A -VORKONTRAHIERTEN
KORONARARTERIEN 95 3.1.2.4.3.11NHIBITION DES VASKULAEREN CYTOCHROM P 4S0
-SYSTEMS MIT 7-ETHOXYRESORUFIN (7-ER) BZW. DER LOESLICHEN GUANYLATCYCLASE
MIT ODQ 95 3.1.2.4.3.2 UNTERSUCHUNGEN AN NITRATTOLERANTEN
KORONARARTERIEN 100 3.1.2.4.3.2.1 AUSBILDUNG EINER NITRATTOLERANZ 100
3.1.2.4.3.2.2 EINFLUSS DER UNTERSUCHUNGSSUBSTANZEN AUF NITRATTOLERANTE
KORONARARTERIEN 101 3.1.2.5 ISOLIERTE VENAE CORDIS MAGNAE 107 3.1.2.5.1
UNTERSUCHUNGEN ZUM KONTRAKTIONSVERHALTEN ISOLIERTER VENAE CORDIS MAGNAE
107 3.1.2.5.1.1 EINFLUSS VON KCI 107 3.1.2.5.1.2 EINFLUSS VON PGF 2A 107
3.1.2.5.2 DEPOLARISATIONSINDUZIERTE VORTONISIERUNG MIT KCI 108
3.1.2.5.2.1 EINFLUSS DER UNTERSUCHUNGSSUBSTANZEN 108 3.1.2.5.2.2
VERGLEICH MIT DEN AN KCI-VORTONISIERTEN KORONARARTERIEN ERHOBENEN
BEFUNDEN 110 3.1.2.5.3 REZEPTORVERMITTELTE VORTONISIERUNG MIT PGF 2A 111
VI INHALTSVERZEICHNIS 3.1.2.5.3.1 VERGLEICH MIT DER
DEPOLARISATIONSINDUZIERTEN VORTONISIERUNG MIT KCI 111 3.1.2.5.3.2
EINFLUSS DES ENDOTHELS 112 3.1.2.5.3.3 VERGLEICH MIT DEN AN PGF 2A
-VORKONTRAHIERTEN KORONARARTERIEN ERHOBENEN BEFUNDEN 118 3.1.2.5.3.3.1
VERGLEICH DER STIMULUSSELEKTIVITAET 118 3.1.2.5.3.3.2 VERGLEICH DER
ENDOTHELFAKTOREN 119 3.1.2.5.4 VERGLEICHENDE UNTERSUCHUNGEN AN
ENDOTHELFREIEN, PGF 2A -VORKONTRAHIERTEN VENAE CORDIS MAGNAE 119
3.1.2.5.4.11NHIBITION DES VASKULAEREN CYTOCHROM P 4S0 -SYSTEMS MIT
7-ETHOXYRESORUFIN (7-ER) BZW. DER LOESLICHEN GUANYLATCYCLASE MIT ODQ 119
3.1.2.5.4.2 VERGLEICH MIT DEN 7-ER UND ODQ BETREFFENDEN BEFUNDEN AN DER
KORONARARTERIE 125 3.1.2.5.4.2.1 VERGLEICH DER 7-ER-FAKTOREN 125
3.1.2.5.4.2.2 VERGLEICH DER ODQ-FAKTOREN 725 3.2
STICKSTOFFMONOXID-MESSUNGEN 126 3.2.1 SPEKTROPHOTOMETRISCHE NO-MESSUNGEN
126 3.2.1.1 KONTROLLVERSUCHE 126 3.2.1.1.1 EINFLUSS VON DIMETHYLSULFOXID
(DMSO) 126 3.2.1.1.2 EINFLUSS VON ETHANOL. 127 3.2.1.1.3 MESSUNG DER
SPONTANEN NO-FREISETZUNG VON SIN-1 127 3.2.1.2 MESSUNG DER SPONTANEN
NO-FREISETZUNG DER UNTERSUCHUNGSSUBSTANZEN 127 3.2.1.3 BESTIMMUNG DER
NO-FREISETZUNG IN ANWESENHEIT VON KORONARARTERIEN 130 3.2.1.3.1 EINFLUSS
VON SUBSTANZ P (SP) 130 3.2.1.3.2 EINFLUSS DER UNTERSUCHUNGSSUBSTANZEN
130 3.2.2 NO-MESSUNG MIT DER ISO-NO-ELEKTRODE 134 3.2.2.1 EICHUNG DER
ISO-NO-ELEKTRODE 134 3.2.2.2 NO-FREISETZUNGSVERHALTEN DER
UNTERSUCHUNGSSUBSTANZEN IN AN- UND ABWESENHEIT VON KORONARARTERIEN 134
INHALTSVERZEICHNIS VII 3.3 CGMP-BESTIMMUNG 136 3.4 EINFLUSS DER
UNTERSUCHUNGSSUBSTANZEN AUF DEN L-TYP CALCIUMSTROM IN ISOLIERTEN
RATTENKARDIOMYOZYTEN 138 4 DISKUSSION 140 4.1 ISOLIERTE HERZTRABEKEL 140
4.1.1 DOSIS- UND STRUKTUR-WIRKUNGS-BEZIEHUNGEN 140 4.2 ISOLIERTE GEFAESSE
144 4.2.1 GEFAESSARBEIT . 144 4.2.2 EINFLUSS DER KONTRAKTIONSSTIMULI 146
4.2.3 DOSIS- UND STRUKTUR-WIRKUNGS-BEZIEHUNGEN 148 4.2.3.1
DEPOLARISATIONSINDUZIERTE VORTONISIERUNG MIT KCI 148 4.2.3.2
MEDIATORINDUZIERTE VORTONISIERUNG MIT PGF 2A 149 4.2.4
STIMULUSSPEZIFISCHE SELEKTIVITAET 151 4.2.5 EINFLUSS DES ENDOTHELS 156
4.2.6 INTERVASKULAERE SELEKTIVITAET 159 4.2.7 VASKULAERE SELEKTIVITAET 161
4.2.8 INHIBITION DES VASKULAEREN CYTOCHROM-P 450 -SYSTEMS MIT
7-ETHOXYRESORUFIN 164 4.2.9 INHIBITION DER LOESLICHEN GUANYLATCYCLASE MIT
ODQ 169 4.2.10 UNTERSUCHUNGEN AN NITRATTOLERANTEN KORONARARTERIEN 173
4.2.10.1 EINFLUSS DER UNTERSUCHUNGSSUBSTANZEN AUF NITRATTOLERANTE
KORONARARTERIEN 173 4.2.10.2 EINFLUSS VON L-CYSTEIN AUF DAS VERHALTEN DER
UNTERSU- CHUNGSSUBSTANZEN AN NITRATTOLERANTEN KORONARARTERIEN 177 4.3
STICKSTOFFMONOXID-MESSUNGEN 178 4.3.1 SPEKTROPHOTOMETRISCHE NO-MESSUNGEN
179 4.3.1.1 SPONTANE NO-FREISETZUNG 179 4.3.1.2 NO-FREISETZUNG IN
ANWESENHEIT VON KORONARARTERIEN 181 4.3.2 NO-MESSUNG MIT DER
ISO-NO-ELEKTRODE 183 VIII INHALTSVERZEICHNIS 4.4 CGMP-BESTIMMUNG 186 4.5
EINFLUSS DER NITROOXYMETHYLIERTEN 1,4-DIHYDROPYRIDINE AUF DEN L-TYP
CALCIUMSTROM 188 4.6 SCHLUSSBETRACHTUNG 190 4.6.1 SCHEMATISCHE UEBERSICHT
DER PHARMAKOLOGISCHEN EIGENSCHAFTEN NITROOXYMETHYLIERTER
1,4-DIHYDROPYRIDINE 190 4.6.2 THERAPEUTISCHE ASPEKTE 192 5
ZUSAMMENFASSUNG 195 6 LITERATURVERZEICHNIS 201 7 TABELLARISCHER ANHANG
221 8 PUBLIKATIONSVERZEICHNIS 243 LEBENSLAUF
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