Interferenz von Ethanol und anderen aliphatischen Alkoholen mit Pharmakokinetik und Biotransformation von Nicotin: Untersuchungen an der isoliert perfundierten Rattenleber
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| adam_text | INTERFERENZ VON ETHANOL UND ANDEREN ALIPHATISCHEN ALKOHOLEN MIT
PHARMAKOKINETIK UND BIOTRANSFORMATION VON NICOTIN - UNTERSUCHUNGEN AN
DER ISOLIERT PERFUNDIERTEN RATTENLEBER - DER NATURWISSENSCHAFTLICHEN
FAKULTAET DER TECHNISCHEN UNIVERSITAET CAROLO-WILHELMINA ZU BRAUNSCHWEIG
ZUR ERLANGUNG DES GRADES EINES DOKTORS DER NATURWISSENSCHAFTEN (DR. RER.
NAT.) GENEHMIGTE DISSERTATION VON GERD-DIETER ADEN AUS SANDHORST
INHALTSVERZEICHNIS 1. EINLEITUNG 1 1.1. RAUCHEN UND ALKOHOLKONSUM 1
1.1.1. EPIDEMIOLOGIE DES RAUCHENS BZW. DES NICOTINKONSUMS 1 1.1.2.
EPIDEMIOLOGIE DES ALKOHOLS BZW. DES ALKOHOLKONSUMS 3 1.1.3.
EPIDEMIOLOGIE DER KOMBINIERTEN EXPOSITION BEIDER GENUSSGIFTE 4 1.2.
PHYSIKO-CHEMISCHE CHARAKTERISIERUNG DES NICOTINS 6 1.3. PHARMAKOKINETIK
UND PHARMAKODYNAMIK VON NICOTIN 7 1.3.1. ABSORPTION 7 1.3.2.
DISTRIBUTION 8 1.3.3. STOFFWECHSEL DES NICOTINS 9 1.3.4. EXKRETION 14
1.3.5. PHARMAKOLOGIE DES NICOTINS - AUSWAHL 15 1.4. PHARMAKOKINETIK UND
STOFFWECHSEL ALIPHATISCHER ALKOHOLE 17 1.4.1. KINETIK VON ETHANOL 17
1.4.2. PHARMAKOKINETIK HOEHERER ALKOHOLE (C3-C5) 18 1.5. PHARMAKOLOGIE
UND TOXIKOLOGIE DER FUSELALKOHOLE 22 1.6. INTERAKTIONSREAKTIONEN 2 3 1
.6.1. WECHSELWIRKUNGEN DES ETHANOLS MIT ARZNEISTOFFEN, FUSELALKOHOLEN
UND NICOTIN 23 1.6.2. MECHANISMEN DER INTERFERENZREAKTIONEN 27 1.7.
ZIELSETZUNG DER VORLIEGENDEN ARBEIT 29 1.8. METHODISCHES VORGEHEN 32 2.
METHODIK 33 2.1. NICOTINANALYTIK: VORBEMERKUNGEN UND ZIELSETZUNG 33 2.2.
PRAKTISCHE PROBLEME 34 2.3. GASCHROMATOGRAPHIE 35 2.4. QUANTITATIVE
BESTIMMUNG VON NICOTIN UND COTININ 38 II 2.5. ALLGEMEINES ZUR ANALYTIK
HOEHERER ALKOHOLE 42 2.6. HEAD-SPACE-ANALYSE 43 2.7. QUANTIFIZIERUNG VON
FUSELALKOHOLEN 47 2.7.1. THEORETISCHE VORAUSSETZUNGEN 47 2.7.2.
KALIBRIERUNG UND STANDARDISIERUNG 47 3. ERGEBNISSE 51 3.1. UEBERSICHT DER
DURCHGEFUEHRTEN VERSUCHSGRUPPEN 51 3.2. KINETIK UND STOFFWECHSEL VON
NICOTIN IN DER KONTROLLPERFUSION 52 3.3. KINETIK UND STOFFWECHSEL VON
NICOTIN IN DER LEBERPERFUSION BEI AKUTER ETHANOLBELASTUNG 54 3.3.1.
VORBEMERKUNGEN UND ZIELSETZUNG 54 3.3.2. ERGEBNISSE 54 3.4.
PHARMAKOKINETIK UND STOFFWECHSEL VAN NICOTIN AN DER ISOLIERTEN
PERFUNDIERTEN RATTENLEBER UND IHRE STOERUNGEN DURCH FUSELALKOHOLE 65
3.4.1. VORBEMERKUNGEN UND ZIELSETZUNG 65 3.4.2. ERGEBNISSE DER
VORVERSUCHE 65 3.4.3. KINETIK DER FUSELALKOHOLE (C3-C5) 71 3.4.4.
ERGEBNISSE DER HAUPTVERSUCHE 75 3.5. KINETIK UND STOFFWECHSEL VON
NICOTIN BEI AKUTER BELASTUNG MIT EINER FUSELALKOHOLMISCHUNG AN DER
ISOLIERTEN PERFUNDIERTEN RATTENLEBER 90 3.5.1. VORBEMERKUNGEN UND
ZIELSETZUNG 90 3.5.2. ERGEBNISSE 90 3.6. EINFLUSS EINER
ETHANOL-FUSELALKOHOL-KOMBINATION AUF NICOTINKINETIK UND -STOFFWECHSEL IM
VERGLEICH ZU EINER AKUTEN ETHANOLBELASTUNG AM ISOLIERTEN ORGAN
(LEBERPERFUSION) 99 3.6.1. VORBEMERKUNGEN UND ZIELSETZUNG 99 3.6.2.
ERGEBNISSE 99 3.7. UNTERSUCHUNGEN ZUR KINETIK UND ZUM STOFFWECHSEL DES
NICOTINS UND IHRE BEEINFLUSSUNG DURCH ISOVALERALDEHYD AN DER ISOLIERTEN
PERFUNDIERTEN RATTENLEBER 110 III 3.7.1. VORBEMERKUNGEN UND ZIELSETZUNG
110 3.7.2. ERGEBNISSE 110 3.8. ANHANG: TABELLEN FUER EINZELVERSUCHE -
ERGEBNISSE 116 4. ZUSAMMENFASSUNG UND DISKUSSION 137 4.1.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERGEBNISSE 137 4.1.1. ANALYSE DER AKUTEN
WECHSELWIRKUNG ZWISCHEN NICOTIN UND ETHANOL AN DER ISOLIERTEN
RATTENLEBER 13 7 4.1.2. ANALYSE DER AKUTEN WECHSELWIRKUNG ZWISCHEN
NICOTIN UND VERSCHIEDENEN FUSELALKOHOLEN AN DER ISOLIERTEN RATTENLEBER
138 4.1.2.1. VORVERSUCHE MIT SECHS FUSELALKOHOLEN (15 MM UND 30 MM) 138
4.1.2.2. HAUPTVERSUCHE MIT VIER AUSGEWAEHLTEN FUSELALKOHOLEN IN EINER
DOSIERUNG VON 30 MM 139 4.1.3. ANALYSE DER AKUTEN WECHSELWIRKUNG
ZWISCHEN NICOTIN UND EINER FUSELALKOHOLMISCHUNG AN DER ISOLIERTEN
RATTENLEBER 140 4.1.4. ANALYSE DER AKUTEN WECHSELWIRKUNG ZWISCHEN
NICOTIN UND EINER ETHANOL-FUSELALKOHOL-KOMBINATION AN DER ISOLIERTEN
RATTENLEBER 140 4.1.5. ANALYSE DER AKUTEN WECHSELWIRKUNG ZWISCHEN
NICOTIN UND ISOVALERALDEHYD AN DER ISOLIERTEN RATTENLEBER 141 4.2.
DISKUSSION 142 4.3. SCHLUSSBETRACHTUNG 154 5. EXPERIMENTELLER TEIL 157
5.1. QUANTITATIVE ANALYTIK 157 5.1.1. QUANTIFIZIERUNG VON NICOTIN UND
COTININ 157 5.1.1.1. GASCHROMATOGRAPHISCHE BEDINGUNGEN 157 5.1.1.2.
KALIBRIERUNG AUS WAESSRIGER LOESUNG 158 5.1.1.3. AUFARBEITUNG VON NICOTIN
UND COTININ AUS PERFUSAT 158 5.1.1.4. RECOVERY 159 IV 5.1.1.5.
AUSWERTUNG DER CHROMATOGRAMME 161 5.1.2. ETHANOLBESTIMMUNG IM PERFUSAT
161 5.1.3. QUANTIFIZIERUNG VON FUSELALKOHOLEN 163 5.1.3.1.
GERAETEKONFIGURATIONEN UND SYSTEMPARAMETER 163 5.1.3.2. PRINZIP UND
DURCHFUEHRUNG DER PROBENDOSIERUNG 165 5.1.3.3. EICHUNG AUS PERFUSAT 166
5.1.3.4. AUFARBEITUNG VON FUSELALKOHOLEN AUS PERFUSAT 168 5.1.3.5.
ANALYTISCHE AUSBEUTE DES VERFAHRENS 170 5.2. AUSWERTUNG DER
PHARMAKOKINETISCHEN KENNDATEN 171 5.2.1. GRAPHISCHE AUSWERTUNG 171
5.2.2. RECHNERISCHE AUSWERTUNG 171 5.2.3. STATISTIK 173 5.3. EXPERIMENTE
AN DER ISOLIERTEN PERFUNDIERTEN RATTENLEBER 173 5.3.1. VORBEMERKUNGEN
173 5.3.2. VORVERSUCHE MIT (RS)-HEXOBARBITAL 174 5.3.3.
VERSUCHSDURCHFUEHRUNG 176 5.3.4. PRAKTISCHE PROBLEME 179 5.3.5.
VALIDIERUNG DER METHODE 180 5.3.6. HERSTELLUNG DES PERFUSIONSMEDIUMS 182
5.3.6.1. VORBEMERKUNGEN 182 5.3.6.2. GEWINNUNG DER
RINDERERYTHROZYTENSUSPENSION 183 5.3.6.3. PUFFERLOESUNG 184 5.3.7.
HAEMOGLOBIN-BESTIMMUNG 184 5.4. HAEMOLYSEUNTERSUCHUNGEN 185 5.4.1.
ALLGEMEINE AUSFUEHRUNGEN 185 5.4.2. PRAKTISCHES VORGEHEN 186 5.4.3.
ERGEBNISSE 187 6. LITERATURVERZEICHNIS 188
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