Einfluß des Proto-Onkogens bcl-2 auf die Apoptose alveolärer Brustepithelzellen und auf die experimentell induzierte Tumorigenese der Brust, des Darms und der Haut in transgenen Mäusen:
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| Format: | Buch |
| Sprache: | German |
| Veröffentlicht: |
Karlsruhe
FZKA
1997
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| Schriftenreihe: | Forschungszentrum <Karlsruhe>: Wissenschaftliche Berichte
5904, B |
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1. Einleitung 1
1.1. ... in einfachen Worten 1
1.2. Das keineswegs triviale Absterben von Zellen 1
1.3. Zelluläre Veränderungen beim apoptotischen Zelltod 2
1.4. Apoptose und programmierter Zelltod in der Brustdrüse der Maus....5
1.5. Steuerung der Apoptose in der Brustdrüse 6
1.6. Bcl-2 8
1.6.1. Struktur und Funktion des bcl-2-Gens 8
1.6.2. Expression von Bcl-2 9
1.6.3. Struktur und Funktion des Bcl-2-Proteins 10
1.6.3.1. Lokalisation und Funktion 10
1.6.3.2. Interaktionen mit anderen Proteinen 12
(a) Bcl-2 und Signaltransduktion 12
(b) Die Bcl-2-Familie 13
1.7. Onkogene modulieren die Apoptose 15
1.8. Fragestellung 17
2. Material und Methoden 19
2.1. Materialien 19
2.1.1. Bezugsquellen 19
2.1.2. Tiere und Bezugsquellen: 20
2.1.3. Bakterienstämme 20
2.1.4. Plasmide 21
2.1.5. Antikörper 21
2.1.6. Oligonukleotide 21
2.1.7. Lösungen 22
2.1.8. DNA-Sonden 24
2.2. Methoden 24
2.2.1. Klonierung von DNA 24
2.2.1.1. Konstruktion der Plasmide 24
2.2.1.2. Phenol/Chloroform-Extraktion 25
2.2.1.3. Ethanol-Präzipitation von Nukleinsäuren 26
2.2.1.4. Konzentrationsbestimmung von Nukleinsäuren 26
2.2.1.5. Herstellung kompetenter E. coli 26
2.2.1.6. Transformation kompetenter E. coli 26
2.2.1.7. Plasmidpräparation im kleinen Maßstab 27
2.2.1.8. Plasmidpräparation im großen Maßstab 27
2.2.1.9. Analytischer und präparativer Verdau von Plasmid-
DNA 28
2.2.1.10. Agarose-Gelelektrophorese von DNA 28
2.2.1.11. Elektroelution von DNA-Fragmenten 28
2.2.1.12. Kinasierung und Ligation von Adaptoren 28
2.2.1.13. Ligation von Linkern an DNA 29
2.2.1.14. Dephosphorylieren von 5 -Überhängen mit CIP 29
2.2.1.15. Ligation von DNA-Fragmenten in Vektoren 30
2.2.2. Test der Konstrukte in vitro 30
2.2.2.1. Transfektion von 3T3-Zellen 30
2.2.2.2. Transfektion von PAM-212-Zellen 30
2.2.2.3. Herstellung von Proteinextrakten 31
2.2.3. Herstellung und Analyse transgener Mäuse 31
2.2.3.1. Vorbereiten der DNA für die Mikroinjektionen 31
2.2.3.2. Superovulation 31
2.2.3.3. Isolierung, Mikroinjektion und Embryotransfer 32
2.2.3.4. Zucht von Mäusen 32
2.2.3.5. Präparation genomischer DNA aus
Mausschwanzbiopsien 32
2.2.3.6. Analytischer Verdau genomischer DNA 33
2.2.3.7. Southern Blot 33
2.2.3.8. Polymerase-Kettenreaktion (PCR) 33
2.2.3.9. RNA-Präparation aus Geweben 34
2.2.3.10. RT-PCR-Nachweis von Maus-bcl-2-mRNA 34
2.2.3.11. Gelelektrophorese von RNA 35
2.2.3.12. Transfer von RNA auf Nylon-Membranen 35
2.2.3.13. Radioaktive Markierung von DNA-Fragmenten 35
2.2.3.14. Hybridisierung 36
2.2.3.15. Herstellung von Proteinextrakten aus Gewebe 37
2.2.3.16. SDS-Polyacrylamidgelektrophorese von Proteinen 37
2.2.3.17. Western-Blot und Detektion von Proteinen auf
Membranen 37
2.2.3.18. Fixieren und Paraffinieren von Gewebe 38
2.2.3.19. Nachweis apoptotischer Zellen auf Gewebeschnitten..39
2.2.3.20. Totalpräparate von Mausbrustdrüsen 40
2.2.3.21. 2-Stufen-Karzinogenese der Haut 40
3. Ergebnisse 41
3.1. Allgemeiner Teil 41
3.1.1. DNA-Konstrukte zur Generierung der transgenen Mäuse ....41
3.1.2. Erzeugung transgener Mäuse 44
3.1.3. Transgenexpression in den transgenen Mäusen 48
(a) Expression von transgenem und endogenem Bcl-2 in der
Brustdrüse WAP-bcl-2-transgener Mäuse 48
(b) Transgenexpression in ubi-bcl-2-transgenen Mäusen 52
(c) Transgenexpression in iv-bcl-2-transgenen Mäusen 55
3.2. Spezieller Teil 57
3.2.1. Experimente zur Apoptose mit den WAP-bcl-2-transgenen
Mäusen 57
(a) Inhibition der Apoptose alveolärer Epithelzellen während
der postlaktationalen Involution der Brustdrüsen in WAP-bcl-
2-transgenen Mäusen 59
(b) Expression involutions-assoziierter Transcripte 63
(c) Inhibition p53-abhängiger Apoptose in den Brustdrüsen
WAP-bcl-2-transgener Mäuse 65
(d) Einfluß des WAP-bcl-2-Transgens auf durch ein WAP-
TGF-ßl-Transgen ausgelöste Laktationsinsuffizienz und
erhöhte Apoptoserate des Brustepithels 69
3.2.2. Experimente zur Tumorigenese 72
3.2.2.1. Einfluß von Bcl-2 auf die Tumorigenese der
Brustdrüse 72
(a) Kooperation mit c-myc in der Entstehung von
Brusttumoren 72
(b) C-Myc-Überxpression führt zu Apoptosen im
Brustepithel: partielle Inhibition durch Bcl-2 80
3.2.2.2. Experimente mit ubi-bcl-2-transgenen Mäusen 82
(a) Ubiquitäre Bcl-2-Überexpression führt nicht zu
histologischen Veränderungen der Organe adulter
Tiere 82
(b) Einfluß des ubi-bcl-2-Transgens auf die Entstehung
intestinaler Tumore 83
3.2.2.3. Einfluß suprabasaler Bcl-2-Expression auf die Zwei-
Stufen-Karzinogenese der Haut in iv-bcl-2-transgenen
Mäusen 86
4. Diskussion 90
4.1. Allgemeines 90
4.2. Experimente mit WAP-bcl-2-transgenen Mäusen 92
4.2.1. Eine methodische Vorbemerkung 93
4.2.2. Bcl-2-homologe Proteine sind in der Apoptose alveolärer
Zellen beteiligt 94
4.2.3. Bcl-2 hat keinen Einfluß auf die Expression involutions-
assoziierter Transcripte 96
4.2.4. Separierung von Apoptose und Differenzierung 98
4.2.5. Spielt TGF-ßl eine Rolle in der involutions-assoziierten
Apoptose alveolärer Zellen? 101
4.2.6. Inhibition p53-abhängiger Apoptose alveolärer Zellen durch
Bcl-2 102
4.2.7. Partielle Inhibition c-Myc-induzierter Apoptose 104
4.3. Apoptose und Tumorigenese 106
4.3.1. Onkogenkooperation zwischen Bcl-2 und c-Myc in der
Mammakarzinogenese 107
4.3.2. Möglicher Beitrag von Bcl-2 zur Karzinogenese von Haut
bzw. Dickdarm 110
4.3.4. Weitere experimentelle Hinweise auf eine Rolle der
Apoptose-Inhibition in der Tumorigenese 112
4.3.5. Ausblick: Spekulationen und Folgerungen 115
5. Literatur 117
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