Entwicklung und Analyse von Mausmodellen zur Untersuchung von Glyzinrezeptordefekten in vivo:
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| Veröffentlicht: |
Karlsruhe
1996
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5714B |
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Zusammenfassung I
Abkürzungen III
Einleitung 1
1. Das glyzinerge System im zentralen Nervensystem von Säugetieren 1
2. Die Liganden des Glyzinrezeptors 3
3. Die Struktur des inhibitorischen Glyzinrezeptors und seine funktionellen Domänen 4
4. Die Isoformen und Untereinheitsvarianten des Glyzinrezeptors 7
5. Das Expressionsmuster der GlyR Untereinheiten 8
6. Die Pathologie des Glyzinrezeptors 9
6.1 Humane Glyzinrezeptormutationen als Ursache für eine abnorme Schreckreaktion:
Hyperekplexie 10
6.1.1 Dominant vererbte Hyperekplexie 10
6.1.2 Hyperekplexie mit rezessivem Erbgang 11
6.2 Glyzinrezeptordefekte der Maus 12
6.2.1 Die Mausmutante spastic (spa) 12
6.2.2 Die Mausmutante albany (spcAlb) 3
6.2.3 Die Mausmutante spasmodic (spd) 14
6.2.4 Die Mausmutante oscillator {spdot) 14
7. Zielsetzung der Arbeit 15
Ergebnisse 17
Teil I: Ersatz defekter Rezeptorstrukturgene durch therapeutischen
Gentransfer bei hereditären Bewegungsstörungen der Maus (rescue)
A. Genetische Rettung der Mausmutante spastic (spa rescue) 17
1. Entwicklung des ß Expressionskonstrukts 18
2. Entwickeln transgener Mauslinien, die das Gen für die GlyR ß Untereinheit
der Ratte in ihrem Nervensystem überexprimieren 19
2.1 Etablierung ß transgener Linien 19
2.2 Analyse der transgenen Transkription im Nervensystem der ß transgenen Mäuse 22
3. Einbringen der Transgenallele der ß Transgenlinien in den genetischen
Hintergrund der Mausmutante spastic 25
3.1 Kreuzungsschema und die Verfahren zur genotypischen Analyse der
Brütungsnachkommen 26
3.2 Entwicklung eines genetischen Markers für das spa Allel 27
3.2.1 Charakterisierung eines genomischen Fragments des Gens für die GlyR
ß Untereinheit 27
3.2.2 Der Mikrosatellit Sat.2 ist polymorph und wird gekoppelt mit dem spa
Allel vererbt 28
3.3 Entwicklung homozygoter spa Mäuse, die das GlyR ß Transgen der
Linie 416 in ihrem Genom tragen 30
3.3.1 Die Kreuzungsexperimente 29
3.3.2 Phänotypische Analyse der rescue Maus 33
3.3.3 Analyse der fraktionellen GlyR ß Transkripte im ZNS der rescue Maus 36
3.3.4 Analyse der GlyRA Oberflächenexpression im ZNS der rescue Maus 38
3.4 Entwicklung und Analyse homozygoter spa Mäuse, die das ß Transgen
der Linien 456 bzw. 415 in ihrem Genom tragen 40
B. Genetische Rettung der Mausmutante spasmodic (spd rescue) 45
1. Das Expressionskonstrukt 45
2. Entwickeln transgener Mauslinien, die das Gen für die humane al Untereinheit
in ihrem Nervensystem überexprimieren . 46
2.1 Etablierung al transgener Linien 46
2.2 Expressionsanalyse der al transgenen Mausstämme 48
2.2.1 RNA Analyse 49
2.2.2 Analyse des transgenen Proteins 50
3. Einbringen der Transgenallele der a 1 Transgenlinien in die Mausmutante spasmodic 52
3.1 Kreuzungsschema und die Verfahren zur genotypischen Analyse der
Brütungsnachkommen 52
3.2 Entwicklung homozygoter spd Mäuse, die das Transgen der Linie 44
in ihrem Genom tragen 54
3.3 Entwicklung homozygoter spd Mäuse, die das Transgen der Linie 43
in ihrem Genom tragen 56
4. Einbringen der al Transgenallele der Linie 43 in die Mausmutante oscillator
(spd ot rescue) 58
4.1 Das Kreuzungsschema und die Verfahren zur genotypischen Analyse der
Brütungsnachkommen 59
4.2 Entwicklung homozygoter ot Mäuse, die das Transgen der Linie 43
in ihrem Genom tragen 60
Teil II: Expression einer dominant negativ wirkenden
Glyzinrezeptor Untereinheit im zentralen Nervensystem von
transgenen Mäusen
1. Die chimäre Untereinheit Chl eine dominant negativ wirkende GlyR Untereinheit 65
2. Das Chl Expressionskonstrukt 68
3. Entwicklung transgener Mauslinien, die die Chl cDNA in ihrem
Nervensystem exprimieren 68
3.1 Etablierung Ch 1 transgener Linien 69
3.2 Phänotypische Analyse der Chl transgenen Mäuse 70
3.3 Expressionsanalyse der Ch 1 transgenen Linien 71
3.3.1 RNA Analyse 71
3.3.2 Analyse des transgenen Chl Proteins 73
Diskussion 76
1. Die Menge an funktioneilen Glyzinrezeptormolekülen läßt sich durch Variation
der Expression der strukturellen ß Untereinheit verändern 77
2. Eine GlyR Expression von 60% ist ausreichend, um die Ausprägung
aller spastischen Verhaltensmerkmale zu verhindern 80
3. Transgene Expression humaner GlyR al Untereinheiten im ZNS der Mausmutante
oscillator führt zu einer partiellen Komplementation ihres mutanten Phänotyps 82
4. Transgene Expression der dominant negativen GlyR Untereinheit Chl führt zu
einer veränderten Expression der ligandenbindenden a Untereinheit und zu einem
milden Phänotyp 86
Material und Methoden 89
A. Material 89
B. Methoden 94
Literaturverzeichnis 107
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