Selektive Immunsuppression nach orthotoper Lebertransplantation mit monoklonalen Antikörpern gegen Aktivierungsantigene und Adhäsionsmoleküle:
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1995
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| Beschreibung: | Würzburg, Univ., Habil.-Schr., 1995 |
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INHALTSVERZEICHNIS
SEITE
1. EINLEITUNG. 1
1.1 EINFUEHRUNG IN DIE KLINISCHE LEBERTRANSPLANTATION. 1
1.1.1 TECHNISCHE ASPEKTE.^. 1
1.1.2 TRANSPLANTATIONSINDIKATION. 2
1.2 IMMUNREAKTIONEN NACH LEBERTRANSPLANTATION. 5
1.2.1 DER HAUPTHISTOKOMPATIBILITAETSKOMPLEX. 5
1.2.2 T-ZELL-REZEPTOR UND T-ZELL-AKTIVIERUNG. 6
1.2.3 ZYTOKINE UND IHRE REZEPTOREN. 11
1.2.4 ADHAESIONSMOLEKUELE. 13
1.3 IMMUNSUPPRESSION. 17
1.3.1 KONVENTIONELLE IMMUNSUPPRESSION. 17
1.3.1.1 CICLOSPORIN A (CSA). 18
1.3.1.2 TACROLIMUS (FK-506). 18
1.3.2 IMMUNSUPPRESSION MIT MONOKLONALEN ANTIKOERPERN. 19
1.3.2.1 ANTI-CD45-ANTIKOERPER. 19
1.3.2.2 ANTI-CD3-ANTIKOERPER. 20
1.3.2.3 ANTI-TCR-ANTIKOERPER. 20
1.3.2.4 ANTI-CD4-ANTIKOERPER. 20
1.3.2.5 ANTI-IL-2-REZEPTOR-ANTIKOERPER. 21
1.3.2.6 ANTIKOERPER GEGEN ADHAESIONSMOLEKUELE. 22
1.4 EXPERIMENTELLE TRANSPLANTATIONSMODELLE. 22
1.4.1 GROSSTIERVERSUCHE. 22
BIBLIOGRAFISCHE INFORMATIONEN
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1.4.2 TECHNIK DER LEBERTRANSPLANTATION AN DER RATTE. 23
2. FRAGESTELLUNG. 25
3. MATERIAL UND METHODEN. 27
3.1 VERSUCHSTIERE. 27
3.1.1 INZUCHTSTAEMME.^. 27
3.1.2 GRUPPENEINTEILUNG. 28
3.2 MIKROCHIRURGISCHE TECHNIKEN. 29
3.2.1 ORTHOTOPE RATTENLEBERTRANSPLANTATION (ORLT). 29
3.2.2 ORTHOTOPE TRANSPLANTAT-RETRANSPLANTATION. 30
3.2.3 HETEROTOPE HERZTRANSPLANTATION. 31
3.3 IMMUNSUPPRESSION. 32
3.3.1 IMMUNSUPPRESSION MIT CICLOSPORIN A UND TACROLIMUS. 32
3.3.1.1 CICLOSPORIN A. 32
3.3.1.2 TACROLIMUS. 32
3.3.2 IMMUNSUPPRESSION MIT MONOKLONALEN ANTIKOERPERN. 32
3.3.2.1 ANTI-INTERLEUKIN-2-REZEPTOR-ANTIKOERPER (NDS-61). 32
3.3.2.2 ANTI-ICAM-1-ANTIKOERPER (1A29). 33
3.4 MAKROSKOPISCHE NACHUNTERSUCHUNGEN DER EMPFAENGER. 33
3.4.1 KLINISCHE BEURTEILUNG DER TIERE. 33
3.4.2 MAKROSKOPISCHE BEURTEILUNG DER TRANSPLANTATE. 33
3.4.3 KLINISCH-CHEMISCHE MESSUNG DER BILIRUBINSPIEGEL. 33
3.5 MIKROSKOPISCHE NACHUNTERSUCHUNGEN. 34
3.5.1 HISTOLOGISCHE UNTERSUCHUNGEN. 34
3.5.2 IMMUNHISTOLOGISCHE UNTERSUCHUNGEN. 34
3.5.2.1 ANTIKOERPER. 34
3.5.2.2 AUSWERTUNG. 36
3.6 DURCHFLUSSZYTOMETRIE. 36
3.6.1 PROBENGEWINNUNG.^. 36
3.6.2 ZELLISOLIERUNG. 36
3.6.2.1 BLUT. 36
3.6.2.2 MILZ UND MESENTERIALE LYMPHKNOTEN. 36
3.6.3 FAERBUNG.;. 37
3.6.3.1 EINFACHFAERBUNG. 37
3.6.3.2 DOPPELFARBUNG. 39
3.6.4 MESSUNG. 39
3.6.5 AUSWERTUNG. 39
3.7 FOTODOKUMENTATION. 40
3.8 STATISTISCHE AUSWERTUNG. 40
4
.
ERGEBNISSE. 41
4.1 UNTERSUCHUNGEN ZUR TECHNIK DER LEBERTRANSPLANTATION AN DER
RATTE. SYNGENE KONTROLLGRUPPEN (LEW-LEW, GRUPPEN
KS1 UND KS2). 41
4.1.1 UEBERLEBENSZEITEN UND GEWICHTSVERLAEUFE. 41
4.1.2 BILIRUBINSPIEGEL IM BLUT . 43
4.1.3 MIKROSKOPISCHE BEFUNDE. 44
4.1.3.1 HISTOLOGISCHE UNTERSUCHUNGEN. 44
4.1.3.2 IMMUNHISTOLOGISCHE UNTERSUCHUNGEN. 47
4.1.4 DURCHFLUSSZYTOMETRISCHE UNTERSUCHUNGEN. 51
4.2 UNTERSUCHUNGEN ZUR IMMUNREAKTION NACH LEBERTRANSPLANTATION
AN DER RATTE. ALLOGENE KONTROLLGRUPPE (KA). 58
4.2.1 UEBERLEBENSZEITEN UND GEWICHTSVERLAEUFE. 58
4.2.2 BILIRUBINSPIEGEL IM BLUT. 60
4.2.3 MIKROSKOPISCHE BEFUNDE. 60
4.2.3.1 HISTOLOGISCHE UNTERSUCHUNGEN. 60
4.2.3.2 IMMUNHISTOLOGISCHE UNTERSUCHUNGEN. 62
4.3 IMMUNSUPPRESSION MIT CICLOSPORIN A (CSA). ALLOGENE
VERSUCHSGRUPPEN VC1 BIS VC4. 64
4.3.1 UEBERLEBENSZEITEN UND GEWICHTSVERLAEUFE. 64
4.3.2 BILIRUBINSPIEGEL IM BLUT. 65
4.3.3 MIKROSKOPISCHE BEFUNDE. 65
4.3.3.1 HISTOLOGISCHE UNTERSUCHUNGEN. 65
4.3.3.2 IMMUNHISTOLOGISCHE UNTERSUCHUNGEN. 69
4.4 IMMUNSUPPRESSION MIT TACROLIMUS (FK-506). ALLOGENE
VERSUCHSGRUPPEN VF1 BIS VF4. 71
4.4.1 UEBERLEBENSZEITEN UND GEWICHTSVERLAEUFE. 71
4.4.2 BILIRUBINSPIEGEL IM BLUT. 72
4.4.3 MIKROSKOPISCHE BEFUNDE. 73
4.4.3.1 HISTOLOGISCHE UNTERSUCHUNGEN. 73
4.4.3.2 IMMUNHISTOLOGISCHE UNTERSUCHUNGEN. 73
4.5 IMMUNSUPPRESSION MIT ANTI-IL-2-REZEPTOR-ANTIKOERPER
NDS-61. ALLOGENE VERSUCHSGRUPPEN VN 1 UND VN2. 74
4.5.1 UEBERLEBENSZEITEN UND GEWICHTSVERLAEUFE. 74
4.5.2 BILIRUBINSPIEGEL IM BLUT. 75
4.5.3 MIKROSKOPISCHE BEFUNDE. 75
4.5.3.1 HISTOLOGISCHE UNTERSUCHUNGEN. 75
4.5.3.2 IMMUNHISTOLOGISCHE UNTERSUCHUNGEN. 78
4.6 IMMUNSUPPRESSION MIT ANTI-CD54-ANTIKOERPER (1A29).
ALLOGENE VERSUCHSGRUPPEN VII UNH VI2. 80
4.6.1 UEBERLEBENSZEITEN UND GEWICHTSVERLAEUFE. 80
4.6.2 BILIRUBINSPIEGEL IM BLUT. 81
4.6.3 MIKROSKOPISCHE BEFUNDE. 81
4.6.3.1 HISTOLOGISCHE UNTERSUCHUNGEN. 81
4.6.3.2 IMMUNHISTOLOGISCHE UNTERSUCHUNGEN. 81
4.7
IMMUNSUPPRESSION MIT KOMBINATIONSTHERAPIE BESTEHEND AUS
CSA, FK-506, NDS-61 UND 1A29. AJLOGENE VERSUCHS
GRUPPEN VCOL BIS VC04. 81
4.7.1 UEBERLEBENSZEITEN UND GEWICHTSVERLAEUFE. 82
4.7.1.1 ZWEIFACHKOMBINATIONSTHERAPIE MIT ANTI-CD25 - ANTIKOERPER
UND CSA. 82
4.7.1.2 ZWEIFACHKOMBINATIONSTHERAPIE MIT ANTI-CD25-ANTIKOERPER
UND FK-506. 84
4.7.1.3 DREIFACHKOMBINATIONSTHERAPIE MIT ANTI-CD54-ANTIKOERPER PLUS
ANTI-CD25-ANTIKOERPER PLUS CSA UND ZWEIFACHKOMBINATIONS
THERAPIE MIT ANTI-CD54-ANTIKOERPER PLUS CSA. 85
4.7.2 BILIRUBINSPIEGEL IM BLUT .86
4.7.3 MIKROSKOPISCHE BEFUNDE.86
4.7.3.1 HISTOLOGISCHE UNTERSUCHUNGEN.86
4.7.3.2 IMMUNHISTOLOGISCHE UNTERSUCHUNGEN. 87
4.7.3.3 DURCHFLUSSZYTOMETRISCHE UNTERSUCHUNGEN IM ALLOGENEN
MODELL.91
99
4.8 TOLERANZPRUEFUNG NACH LEBERTRANSPLANTATION.
4.9 UNTERSUCHUNGEN ZUM MECHANISMUS DER TRANSPLANTAT
ADAPTATION. 104
4.9.1 IMMUNHISTOLOGISCHE UNTERSUCHUNGEN. 104
4.9.2 TRANSPLANTAT-RETRANSPLANTATION. 107
5. BEANTWORTUNG DER FRAGEN. 109
6.
DISKUSSION. 113
6.1 VERGLEICH DER TRANSPLANTATIONSTECHNIKEN IM SYNGENEN MODELL .113
6.1.1 DURCHFLUSSZYTOMETRISCHE BEFUNDE NACH SYNGENER TRANSPLAN-. 117
TATION
6.2 HISTOLOGISCHE UND IMMUNHISTOLOGISCHE BEFUNDE NACH ALLOGENER
LEBERTRANSPLANTATION.118
6.2.1 IMMUNHISTOLOGISCHE UND DURCHFLUSSZY TOMETRISCHE ERGEBNISSE
NACH ALLOTRANSPLANTATION.120
6.2.1.1 ADHAESIONSMOLEKUELE.120
6.2.1.2 AKTIVIERUNGSANTIGENE UND MHC-MOLEKUELE.125
6.3 IMMUNSUPPRESSIVE WIRKSAMKEIT DER VERWENDETEN MONO
KLONALEN ANTIKOERPER.127
6.3.1 ANTI-CD25 -THERAPIE.127
6.3.2 ANTI-CD54-THERAPIE.131
6.4 TOLERANZ.
137
6.4.1 DELETION PERIPHERER, ALLOREAKTIVER, ZYTOTOXISCHER T-ZELLKLONE. 139
6.4.2 INDUKTION SPENDERSPEZIFISCHER, ZELLVERMITTELTER SUPPRESSION
UEBER T-ZELLEN.140
6.4.3 BILDUNG VON ANTIKOERPERN GEGEN MHC-KLASSE-II-MOLEKUELE . 141
6.4.4 VERAENDERUNGEN DER ZYTOKINREGULATION.
141
6.4.5 FREISETZUNG LOESLICHER MHC-KLASSE-I-MOLEKUELE UND BILDUNG
VON IMMUNKOMPLEXEN.142
6.4.6 MIKROCHIMAERISMUS.143
6.4.7 TRANSPLANTATADAPTATION DURCH AUSTAUSCH IMMUNKOMPETENTER
ZELLEN.144
6.5 AUSBLICK.
YY
.147
7. ZUSAMMENFASSUNG.149
8. LITERATUR. 154
9. ANHANG. 178 |
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