Korrelation biopharmazeutischer In-vivo- und In-vitro-Daten von Theophyllin und Verapamil Retardpräparaten:
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adam_text | 3 INAUGURAL - DISSERTATION ZUR ERLANGUNG DER DOKTORWUERDE DER
NATURWISSENSCHAFTLICH - MATHEMATISCHEN GESAMTFAKULTAET DER RUPRECHT -
KARLS - UNIVERSITAET HEIDELBERG VORGELEGT VON APOTHEKER JOHANNES KRAEMER
AUS: SAARBRUECKEN TAG DER MUENDLICHEN PRUEFUNG: 25. JANUAR 1996
INHALTSVERZEICHNIS INHALTSVERZEICHNIS SEITE 1 EINLEITUNG 1 1.1
BEGRIFFSBESTIMMUNGEN UND STELLENWERT 1 1.1.1 BEGRIFFSBESTIMMUNGEN 1
1.1.2 STELLENWERT DER RETARDARZNEIMITTEL 2 1.2 TECHNOLOGIE DER
RETARDARZNEIMITTEL 5 1.2.1 HERSTELLUNGSPRINZIPIEN 5 1.2.1.1 THEORETISCHE
GRUNDLAGEN 5 1.2.1.2 TECHNOLOGISCHE PRINZIPIEN 7 1.2.1.2.1
DIFFUSIONSKONTROLLIERTE RESERVOIR- UND MATRIXFORMULIERUNGEN 7 1.2.1.2.2
EROSIONSKONTROLLIERTE ARZNEIFORMEN 10 1.2.1.2.3 QUELLUNGSGESTEUERTE
ARZNEIFORMEN 10 1.2.1.2.4 ARZNEIFORMEN, IN DENEN DER ARZNEISTOFF
KOMPLEXGEBUNDEN VORLIEGT 12 1.2.1.2.5 ARZNEIFORMEN MIT OSMOTISCHER
ARZNEISTOFFFREISETZUNG 12 1.3 DER GASTROINTESTINALE TRANSIT VON FESTEN
ORALEN 13 ARZNEIMITTELN 1.3.1 ANATOMIE UND PHYSIOLOGIE DES
GASTROINTESTINALTRAKTS 13 1.3.2 MAGENVERWEILZEIT VON NAHRUNG 16 1.3.2.1
MAGENENTLEERUNG VON FLUESSIGKEITEN 17 1.3.3 MAGENPASSAGE VON
ARZNEIMITTELN * 18 1.3.3.1 MULTIPARTIKULAERE ARZNEIFORMEN 18 1.3.3.2
MONOPARTIKULAERE ARZNEIFORMEN 18 1.3.4. DUENNDARMPASSAGE VON ARZMEIMITTELN
19 1.3.5 PHYSIKOCHEMISCHEN VERHAELTNISSE IM GASTROINTESTINALTRAKT 20
1.3.6 SIMULATION DES GASTROINTESTINALEN TRANSITS 21 1.4 BEEINFLUSSUNG
DER BIOVERFUEGBARKEIT VON RETARDARZNEIMITTELN DURCH GLEICHZEITIGE
NAHRUNGSAUFHAHME 22 1.4.1 NAHRUNGSMITTELINTERAKTIONEN VON
VERAPAMUE-RETARDARZNEIMITTELN 25 1.4.2 NAHRUNGSMITTELINTERAKTIONEN VON
THEOPHYLNN-RETARDARZNEIMITTELN 27 1.4.3 RISIKOFAKTOR ETHANOL 29 1.5 DIE
PRUEFUNG VON RETARDARZNEIMITTELN 31 1.5.1 PRUEFUNG DER
IN-VITRO-ARZNEISTOFFFREISETZUNG 31 1.5.1.1 VERFAHREN ZUR
IN-VITRO-FREISETZUNGSUNTERSUCHUNG 31 I 1.5.1.2 1.5.1.3 1.5.2 1.5.3
1.5.3.1 1.5.3.2 1.5.3.3 1.6 1.6.1 1.6.2
IN-VITRO-FREISETZUNGSUNTERSUCHUNGEN MIT THEOPHYLLIN- RETARDARZNEIMITTELN
IN-VITRO- MODELLIERUNG VON NAHRUNGSEINFLUESSEN IN-VIVO-PRUEFUNG
IN-VITRO-/ IN-VIVO-KORRELATION DEKONVOLUTION ANPASSUNG AN
KOMPARTIMENTMODELLE MOMENTANALYSE EIGENSCHAFTEN DER GEPRUEFTEN
ARZNEISTOFFE VERAPAMIL THEOPHYLLIN INHALTSVERZEICHNIS 32 34 36 37 38 40
41 43 43 44 1.7 ZIELSETZUNG DER ARBEIT 47 1.8 ERKLAERUNG DER ABKUERZUNGEN
48 2 EXPERBMENTELLERTEIL 51 2.1 SUBSTANZEN UND GERAETE 51 2.1.1
REAGENZIEN UND REFERENZSUBSTANZEN 51 2.1.2 AUFLOESEMEDIEN 52 2.1.3
PRUEFMUSTER 57 2.1.4 GERAETE 64 2.2 UNTERSUCHUNGS- UND AUSWERTEMETHODEN 66
2.2.1 METHODEN DER IN-VITRO-FREISETZUNGSUNTERSUCHUNG 66 2.2. 2.2. 2.2.
2.2. 2.2. 2.2. .1 IN-VITRO-FREISETZUNG IN PUFFERLOESUNGEN 66 .1.1
UNTERSUCHUNGEN MITTELS DER BLATTRUEHRERAPPARATUR 66 .1.2 UNTERSUCHUNGEN
MITTELS DER BIO-DIS APPARATUR 66 .2 IN-VITRO-FREISETZUNG IN MILCH UND
DIAETETISCHER EMULSION 67 .3 IN-VITRO-FREISETZUNG NACH OELSAEUREBEHANDLUNG
68 .4 IN-VITRO-FREISETZUNG IN NEUTRALOELEMULSION 68 2.2.1.5
IN-VITRO-FREISETZUNG IN PROBANDENFRUEHSTUECK 68 2.2.2
BIOVERFUEGBARKEITSSTUDIEN 68 2.2.2.1 ZUR ERMITTLUNG VON
NAHRUNGSMITTELWECHSELWIRKUNGEN 68 2.2.2.2 ZUR VALIDIERUNG DER
IN-VITRO-FREISETZUNGSMETHODE 72 2.2.3 ANALYSENMETHODEN 75 2.2.3.1
SPEKTRALPHOTOMETRISCHE BESTIMMUNGEN 75 2.2.3.2 HPLC-BESTIMMUNGEN 76
2.2.3.2.1 HPLC-BESTIMMUNG VON VERAPAMIL 76 2.2.3.2.2 HPLC-BESTIMMUNG VON
THEOPHYLLIN 77 INHALTSVERZEICHNIS III 2.2.4 LOESLICHKEITSBESTIMMUNG IN
AUFLOESEMEDIEN 80 2.2.4.1 THEOPHYLLIN 80 2.2.4.2 VERAPAMIL 81 2.2.5
AUSWERTEVERFAHREN 82 2.2.5.1 BERECHNUNG DER HYPOTHETISCHEN
IN-VIVO-FREISETZUNGSRATE 82 2.2.5.2 BERECHNUNGEN ZUR IN-VITRO-/
IN-VIVO-KORRELATION 85 3 ERGEBNISSE UND DISKUSSION 87 3.1 FAKTOREN DES
IN-VITRO-FREISETZUNGSVERHALTENS VON ARZNEIFORMEN AM BEISPIEL VON
VERAPAMIL- RETARDFORMULIERUNGEN 87 3.1.1 AGITATION 87 3.1.2 PH-WERT 90
3.1.3 PH-GRADIENT 94 3.1.4 SALZKONZENTRATION . 96 3.1.5 ETHANOLZUSATZ 99
3.1.6 CHOLEATZUSATZ 103 3.1.7 ZUSATZ VON FETTEN OELEN 107 3.1.8 FAZIT 110
3.2 UNTERSUCHUNGEN DES THEOPHYLLIN RETARDPRAEPARATES DITENATE COMPAC 112
3.2.1 IN-VITRO-FREISETZUNGSUNTERSUCHUNGEN 112 3.2.2
BIOVERFUGBARKEITSSTUDIE 116 3.2.3 KORRELATION VON IN-VITRO-UND
IN-VIVO-ERGEBNISSEN 122 3.3 UNTERSUCHUNGEN DES THEOPHYLLIN
RETARDPRAEPARATES SOLOSIN RETARD FORTE 125 3.3.1
IN-VITRO-FREISETZUNGSUNTERSUCHUNGEN 125 3.3.2 BIOVERFUGBARKEITSSTUDIE
130 3.3.3 KORRELATION VON IN-VITRO-UND IN-VIVO-ERGEBNISSEN 136 3.3.4
VALIDIERUNG DER IN-VITRO-METHODE FUER DIE PHARMAZEUTISCHE
QUALITAETSKONTROLLE AM BEISPIEL VON SOLOSIN RETARD FORTE 142 3.3.4.1
IN-VITRO-FREISETZUNGSUNTERSUCHUNGEN 142 3.3.4.2 BIOVERFUGBARKEITSSTUDIE
149 3.3.4.3 KORRELATION VON IN-VITRO-UND IN-VIVO-ERGEBNISSEN 153 3.4
UNTERSUCHUNGEN DES THEOPHYLLIN RETARDPRAEPARATES ARMOPHYLLINE 157 3.4.1
IN-VITRO-FREISETZUNGSUNTERSUCHUNGEN 157 3.4.2 KORRELATION VON
IN-VITRO-UND IN-VIVO-ERGEBNISSEN 159 IV INHALTSVERZEICHNIS 3.5
UNTERSUCHUNGEN DES THEOPHYLLIN RETARDPRAEPARATES DILATRANE 161 3.5.1
IN-VITRO-FREISETZUNGSUNTERSUCHUNGEN 161 3.5.2 KORRELATION VON IN-VITRO-
UND IN-VIVO-ERGEBNISSEN 163 3.6 UNTERSUCHUNGEN DER THEOPHYLLIN
RETARDPRAEPARATE NUELIN RETARD UND THEOLAIR RETARD 250 166 3.6.1
IN-VITRO-FREISETZUNGSUNTERSUCHUNGEN 166 3.6.2 KORRELATION VON IN-VITRO-
UND IN-VIVO-ERGEBNISSEN 169 3.7 UNTERSUCHUNGEN DES THEOPHYLLIN
RETARDPRAEPARATES SLO-BID 172 3.7.1 IN-VITRO-FREISETZUNGSUNTERSUCHUNGEN
172 3.7.2 KORRELATION VON IN-VITRO-UND IN-VIVO-ERGEBNISSEN 174 3.8
UNTERSUCHUNGEN DES THEOPHYLLIN RETARDPRAEPARATES SLO-PHYLLIN 176 3.8.1
IN-VITRO-FREISETZUNGSUNTERSUCHUNGEN 176 3.8.2 KORRELATION VON IN-VITRO-
UND IN-VIVO-ERGEBNISSEN 178 3.9 UNTERSUCHUNGEN DES THEOPHYLLIN
RETARDPRAEPARATES SOMOPHYLLIN 181 3.9.1
IN-VITRO-FREISETZUNGSUNTERSUCHUNGEN 181 3.9.2 KORRELATION VON IN-VITRO-
UND IN-VIVO-ERGEBNISSEN 183 3.10 UNTERSUCHUNGEN DES THEOPHYLLIN
RETARDPRAEPARATES THEO-24 186 3.10.1 IN-VITRO-FREISETZUNGSUNTERSUCHUNGEN
186 3.10.2 KORRELATION VON IN-VITRO- UND IN-VIVO-ERGEBNISSEN 188 3.11
UNTERSUCHUNGEN DES THEOPHYLLIN RETARDPRAEPARATES THEO-DUR SPRINKLE 193
3.11.1 IN-VITRO-FREISETZUNGSUNTERSUCHUNGEN 193 3.11.2 KORRELATION VON
IN-VITRO-UND IN-VIVO-ERGEBNISSEN 195 3.12 UNTERSUCHUNGEN DES THEOPHYLLIN
RETARDPRAEPARATES THEOSTAT 199 3.12.1 IN-VITRO-FREISETZUNGSUNTERSUCHUNGEN
199 3.12.2 KORRELATION VON IN-VITRO- UND IN-VIVO-ERGEBNISSEN 201 3.13
UNTERSUCHUNGEN DER THEOPHYLLIN RETARDPRAEPARATE T-PHYL UND UNIPHYL 205
3.13.1 IN-VITRO-FREISETZUNGSUNTERSUCHUNGEN 205 3.13.2 KORRELATION VON
IN-VITRO- UND IN-VIVO-ERGEBNISSEN 209 INHALTSVERZEICHNIS 3.14 VERGLEICH
DER UNTERSUCHTEN THEOPHYLLIN RETARDPRAEPARATE 212 3.14.1
NUECHTERNAPPLIKATION 212 3.14.2 POSTPRANDIALE APPLIKATION 216 4
ZUSAMMENFASSUNG 220 5 ANHANG 222 6 LITERATURVERZEICHNIS 284
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