Pharmakologische Modulation noradrenerger und membranstabilisierender Mechanismen - Möglichkeiten zur Beeinflussung der Effektivität von Standardantiepileptika:
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MECHANISMEN - MOEGLICHKEITEN ZUR BEEINFLUSSUNG DER EFFEKTIVITAET VON
STANDARDANTIEPILEPTIKA H A B I L I T A TIO N S S C H R I F T ZUR
ERLANGUNG DES AKADEMISCHEN GRADES DOCTOR RERUM NATURALIUM HABILITATUS
(DR. RER. NAT. HABIL.) VORGELEGT DER
MATHEMATISCH-NATURWISSENSCHAFTLICH-TECHNISCHEN FAKULTAET DER
MARTIN-LUTHER-UNIVERSITAET HALLE-WITTENBERG VON HERRN DR. RER. NAT
WOLFGANG FISCHER GEB. AM: 15.05.1949 IN: MEISSEN GUTACHTER: 1. PROF. DR.
MED. HABIL. R. HIRSCHELMANN (MARTIN-LUTHER-UNIVERSITAET HALLE-WITTENBERG)
2. PROF. DR. MED. HABIL. G. KOBAL (UNIVERSITAET ERLANGEN) 3. PROF. DR.
RER. NAT. W. NAUMANN (UNIVERSITAET LEIPZIG) 4. PROF. DR. MED. HABIL. K.
ANDREAS (MED. AKADEMIE CARL GUSTAV CARUS DRESDEN) HALLE (SAALE), I N
HA L TSVE R Z EICH N I S ABKUERZUNGSVERZEICHNIS SEITE 1. EINLEITUNG UND
PROBLEMSTELLUNG 1 2. MATERIAL UND METHODEN 9 2.1. VERSUCHSTIERE 9 2.2.
TIEREXPERIMENTELLE KRAMPFMODELLE (GRUNDSCREENING) 9 2.2.1. MAXIMALER
ELEKTROSCHOCK(MES)-TEST (MAUS) 9 2.2.2.
PENTETRAZOL(PTZ)-KRAMPFSCHWELLENTEST (MAUS) 10 2.2.3. MAXIMALER
PENTETRAZOL(PTZ)-KRAMPFTEST (MAUS) 10 2.2.4. STRYCHNIN(STR)-KRAMPFTEST
(MAUS) 10 2.2.5. MAXIMALER N-METHYL-D,L-ASPARTAT(NMDLA)-KRAMPFTEST
(MAUS) 10 2.2.6 MAXIMALER CHINOLINAT(QUIN)-KRAMPFTEST (MAUS) 11 2.2.7.
DREHSTAB(ROTAROD)-TOXIZITAETSTEST (MAUS) 11 2.3. SPEZIELLE KRAMPFMODELLE
UND UNTERSUCHUNGEN 11 2.3.1. EEG-ABLEITUNGEN AN DER MAUS (MAX.
PTZ-KRAMPFTEST, STR-KRAMPFTEST) 11 2.3.2. AMYGDALA-KINDLING (RATTE) 11
2.3.3. ELEKTRISCH-EVOZIERTE HIPPOCAMPALE NACHENTLADUNGEN (RATTE) 12
2.3.4. MORPHOLOGISCHE UNTERSUCHUNGEN ZUR NORADRENERGEN HIPPOCAMPUS-
INNERVATION 13 2.4. ELEKTROPHYSIOLOGISCHE UNTERSUCHUNGEN ZUM EINFLUSS AUF
DEN SCHNELLEN NA + -EINWAERTSTROM (I N J BEI KULTIVIERTEN CARDIOMYOCYTEN
14 2.4.1. HERZZELLKULTUR (NEONATALE RATTEN) 14 2.4.2. WHOLE-CELL
VOLTAGE-CLAMP-UNTERSUCHUNGEN 14 2.5. VERWENDETE TESTSUBSTANZEN 16 3.
ERGEBNISSE 19 3.1. GRUNDLEGENDE SCREENING-UNTERSUCHUNGEN 19 3.1.1.
MAXIMALER ELEKTROSCHOCK-TEST 19 SEITE 3.1.1.1. ANTIKONVULSIVE WIRKUNG
AUSGEWAEHLTER TESTSUBSTANZEN 19 3.1.1.2. MODULATION DER ANTIKONVULSIVEN
WIRKSAMKEIT VON STANDARDANTIEPILEPTIKA 24 3.1.1.3. QUANTITATIVE
UNTERSUCHUNGEN ZUM KOERGISMUS 29 3.1.1.4. BEEINFLUSSBARKEIT NACH
SUBCHRONISCHER APPLIKATION 32 3.1.2. CHEMOKRAMPF-MODELLE 36 3.1.2.1.
PENTETRAZOL-KRAMPFSCHWELLENTEST 36 ZA.2.2. MAXIMALER
PENTETRAZOL-KRAMPFTEST 39 3.1.2.3. STRYCHNIN-KRAMPFTEST 44 3.1.2.4.
MAXIMALER N-METHYL-D,L-ASPARTAT-KRAMPFTEST 46 3.1.2.5. MAXIMALER
CHINOLINAT-KRAMPFTEST 48 3.1.3. DREHSTAB-TOXIZITAETSTEST 51 3.1.4.
SYNOPSIS DES WIRKUNGSSPEKTRUMS DER WICHTIGSTEN TEST- UND
REFERENZSUBSTANZEN 53 3.2. SPEZIELLE KRAMPFMODELLE 54 3.2.1.
AMYGDALA-KINDLING 54 3.2.2. ELEKTRISCH-EVOZIERTE HIPPOCAMPALE
NACHENTLADUNGEN 55 3.2.3. ERGAENZENDE MORPHOLOGISCHE UNTERSUCHUNGEN ZUR
NORADRENERGEN HIPPOCAMPUS-INNERVATION MITTELS HRP-TECHNIK 62 3.3.
VOLTAGE-CLAMP-UNTERSUCHUNGEN ZUR HEMMUNG DES SCHNELLEN NA +
-EINWAERTSSTROMES (L NE ) AN KULTIVIERTEN CARDIOMYOCYTEN 64 3.3.1.
STROM-SPANNUNG-KENNLINIE DES NA + -EINWAERTSSTROMES (PEAK L NA ) 64
3.3.2. KONZENTRATIONSABHAENGIGE HEMMUNG DES PEAK L NA 67 3.3.3.
FREQUENZABHAENGIGE HEMMUNG DES PEAK L NA ( USE-DEPENDENCE ) 68 3.3.4.
STEADY-STATE-LNAKTIVIERUNG DES PEAK L NA 73 4. DISKUSSION 76 4.1.
TIERMODELLE UND PHARMAKOLOGISCHES SCREENING 76 4.1.1. MAXIMALER
ELEKTROSCHOCK-TEST 77 4.1.2. PENTETRAZOL-KRAMPFSCHWELLENTEST 79 4.1.3.
STRYCHNIN-KRAMPFTEST 82 4.1.4. N-METHYL-D,L-ASPARTAT-KRAMPFTEST 82
4.1.5. CHINOLINAT-KRAMPFTEST 84 4.1.6. AMYGDALA-KINDLINGMODELL 85 4.1.7.
ELEKTRISCH-EVOZIERTE HIPPOCAMPALE NACHENTLADUNGEN 87 SEITE 4.2.
PHARMAKOLOGISCHE MODULATION NORADRENERGER MECHANISMEN 91 4.2.1.
NORADRENALIN ALS MOEGLICHER INHIBITORISCHER TRANSMITTER 91 4.2.2. ROLLE
DES ZENTRALEN NORADRENERGEN SYSTEMS BEI DER KONTROLLE UND UNTERDRUECKUNG
EPILEPTISCHER PROZESSE (TIEREXPERIMENTELLE FAKTEN) .... 93 4.2.3. ZUR
ANTIKONVULSIVEN WIRKUNG AUSGEWAEHLTER IN NORADRENERGE MECHANISMEN
EINGREIFENDER SUBSTANZEN 98 4.2.3.1. SYMPATHOMIMETISCH WIRKENDE
SUBSTANZEN 99 4.2.3.2. SYMPATHOLYTISCH WIRKENDE SUBSTANZEN 105 4.3.
MOEGLICHKEITEN ZUR BEEINFLUSSUNG DER ANTIKONVULSIVEN WIRKSAMKEIT VON
STANDARDANTIEPILEPTIKA 111 4.3.1. MODULATIONEN DURCH NORADRENERGE
PHARMAKA 112 4.3.1.1 PSYCHOSTIMULANTIEN (AMPHETAMINE) 114 4.3.1.2.
MONOAMINOXIDASE-INHIBITOREN (TRANYLCYPROMIN) 115 4.3.1.3.
SS-REZEPTORENBLOCKER (PROPRANOLOL) 117 4.3.2. MODULATIONEN DURCH CA ++ -
UND NA + -KANALBLOCKER 119 4.3.3. CO-MEDIKATION VON NOOTROPIKA 124 4.4.
UNTERSUCHUNGEN ZUM WIRKUNGSMECHANISMUS VON GRAND MAL-ANTIKONVULSIVA 127
4.4.1. GRUNDLEGENDE BETRACHTUNGEN 127 4.4.2. ZUR WIRKUNG VON PHENYTOIN
(LIDOCAIN) UND AUSGEWAEHLTEN TESTSUBSTANZEN AUF DEN SCHNELLEN NA +
-EINWAERTSSTROM 129 5. ZUSAMMENFASSUNG UND SCHLUSSFOLGERUNGEN 136 6.
LITERATURVERZEICHNIS 140 ANHANG I-VLL
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