Hemmung ATP-abhängiger Transportprozesse in der Leber:
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Veröffentlicht: |
1994
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I
INHALTSVERZEICHNIS
I. ZUSAMMENFASSUNG 1
FL. EINLEITUNG
1. TRANSPORTPROZESSE IN DER LEBER 3
1.1. AUFNAHME VON ORGANISCHEN SUBSTANZEN UEBER DIE SINUSOIDALE MEMBRAN 5
1.2. TRANSPORT DURCH DEN HEPATOZYTEN 7
1.3. SEKRETION VON ORGANISCHEN SUBSTANZEN UEBER DIE KANALIKULAERE MEMBRAN
9
1.4. INTRAHEPATISCHE CHOLOSTASE DURCH CYCLOSPORIN A 12
2. DIE BEDEUTUNG ATP-ABHAENGIGER TRANSPORTMECHANISMEN FUER DIE ELIMINATION
KOERPEREIGENER UND -FREMDER SUBSTANZEN IN DIE GALLE 12
3 P-GLYKOPROTEINE DER LEBER UND DIE MEHRFACHRESISTENZ MALIGNER TUMOREN
13
3.1. MDR-GENPRODUKTE IN MALIGNEN ZELLEN 14
3.2. WUEUER-GENPRODUKTE IN DER KANALIKULAEREN MEMBRAN DES HEPATOZYTEN 16
3.3. ZYTOSTATIKARESISTENZ-MODULIERENDE SUBSTANZEN 16
4. METHODISCHE VORAUSSETZUNGEN 18
5. FRAGESTELLUNG DIESER ARBEIT 19
HI. MATERIAL UND METHODEN
1. MATERIALIEN
1.1. RADIOAKTIV-MARKIERTE SUBSTANZEN 20
1.2. CHEMIKALIEN UND ENZYME 20
1.3. TIERE 21
2. GEWINNUNG VON PLASMAMEMBRAN-VESIKELN AUS RATTENLEBER 21
3. BESTIMMUNG VON MARKERENZYMAKTIVITAETEN IN ISOLIERTEN
PLASMAMEMBRANEN 22
4. TRANSPORTMESSUNGEN AN VESIKELN AUS PLASMAMEMBRANEN VON HEPATOZYTEN 23
4.1. MESSUNG DER NA
+-ABHAENGIGEN TAUROCHOLATAUFIIAHME IN SINUSOIDALE
MEMBRANVESIKEL 24
4.2. MESSUNG DER TAUROCHOLATAUFNAHME IN KANALIKULAERE MEMBRANVESIKEL
4.2.1. ATP-ABHAENGIGKEIT 24
4.2.2. K
+-DIFLUSIONSPOTENTIAL 24
4.3. MESSUNG DER ATP-ABHAENGIGEN LEUKOTRIENAUFHAHME IN KANALIKULAERE
MEMBRANVESIKEL 25
4.4. BESTIMMUNG DES ATP-ABHAENGIGEN DAUNORUBICINTRANSPORTS IN
KANALIKULAERE
MEMBRANVESIKEL 26
5. UNTERSUCHUNGEN ZUR TAUROCHOLATSEKRETION IN DIE GALLE
IN VIVO AM
RATTENMODELL 26
BIBLIOGRAFISCHE INFORMATIONEN
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II
6
. UNTERSUCHUNGEN ZUR CYCLOSPORIN A-VERTEILUNG IN VIVO AM RATTENMODELL 27
7. CHROMATOGRAPHISCHE TRENNUNG UND NACHWEIS VON CYCIOSPORINEN 27
IV. ERGEBNISSE
1
. PRIMAER-AKTIVER ATP-ABHAENGIGER MEMBRANTRANSPORT VON DAUNORUBICIN 29
2. HEMMUNG DES MEMBRANTRANSPORTS VON TAUROCHOLAT, LEUKOTRIEN C
4 UND
DAUNORUBICIN DURCH CYCLOSPORIN A UND EIN NICHT-IMMUNSUPPRESSIVES
CYCLOSPORIN
2.1. HEMMUNG DER DREI TAUROCHOLATTRANSPORTER DURCH CYCLOSPORINE 30
2.2. KINETISCHE CHARAKTERISIERUNG DER HEMMUNG DER DREI
TAUROCHOLATTRANSPORTSYSTEME 32
2.3. VERGLEICH DER HEMMUNG DER ATP-ABHAENGIGEN TRANSPORTSYSTEME FUER
TAUROCHOLAT, LTC
4 UND DAUNORUBICIN 36
3. ATP-ABHAENGIGE TRANSPORTSYSTEME FUER TAUROCHOLAT, LTC
4 UND DAUNO
RUBICIN IN DER LEBER VON RATTEN MIT HEREDITAEREM TRANSPORTDEFEKT 43
4. EINFLUSS VON CYCIOSPORINEN AUF DIE HEPATOBILIAERE ELIMINATION VON
TAUROCHOLAT
IN VIVO
4.1. WIRKUNG VON CYCIOSPORINEN AUF DEN GALLEFLUSS 44
4.2. HEMMUNG DER SEKRETION VON [
14C]TAUROCHOLAT IN DIE GALLE 46
4.3. VERTEILUNG VON [
14C]TAUROCHOLAT IN BLUT, LEBER UND GALLE 48
5. VERTEILUNG VON CYCLOSPORIN A IN DER RATTE NACH INTRAVENOESER INJEKTION
49
V. DISKUSSION
L DETERMINANTEN DES GALLEFLUSSES 50
1.1. ATP-ABHAENGIGER TRANSPORT VON GALLENSALZEN UEBER DIE KANALIKULAERE
MEMBRAN ALS ENTSCHEIDENDE DETERMINANTE DES GALLENSALZ-ABHAENGIGEN
GALLEFLUSSES 50
1.2. ATP-ABHAENGIGER TRANSPORT VON LEUKOTRIEN C
4 UND VERWANDTEN
AMPHIPHILEN ANIONEN UEBER DIE KANALIKULAERE MEMBRAN ALS WICHTIGE
DETERMINANTE DES GALLENSALZ-UNABHAENGIGEN GALLEFLUSSES 50
2. UNTERSCHEIDUNG DES GALLENSALZ-ABHAENGIGEN UND GALLENSALZ-UNABHAENGIGEN
GALLEFLUSSES DURCH CYCLOSPORINE 52
L HEMMUNG DES ATP-ABHAENGIGEN GALLENSALZTRANSPORTS IN DER LEBER ALS
MECHANISMUS EINER INTRAHEPATISCHEN CHOLOSTASE 53
4
- MOEGLICHE BEDEUTUNG DES MRFR2-P-GLYKOPROTEINS FUER DEN GALLEFLUSS 55
5 CYCLOSPORINE ALS MODULATOREN DER MEHRFACHRESISTENZ IN DER
CHEMOTHERAPIE
MALIGNER TUMOREN 57
VI
- LITERATURVERZEICHNIS
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