Transaktivatorproteine des Hepatitis-B-Virus als onkogenetischer Faktor des primären Leberzellkarzinoms:
Gespeichert in:
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1993
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INHALTSVERZEICHNIS SEITE I
INHALTSVERZEICHNIS
A. ZUSAMMENFASSUNG 1
B. EINLEITUNG 5
I. DAS HEPATITIS-B-VIRUS 7
1. AUFBAU DER VIRIONEN 7
2. BIOLOGIE DES HBV . 8
2.1. GENOMORGANISATION 8
2.2. INFEKTION UND REPLIKATION 9
2.3. TRANSKRIPTION VIRALER GENE 11
2.4. GENPRODUKTE 14
2.4.1. DIE OBERFLAECHEN-PROTEINE 14
2.4.2. DIE CORE/EARLY PROTEINE 16
2.4.3. DIE POLYMERASE UND DAS
"GENOME-LINKED PROTEIN" 16
2.4.4. DAS HBX-PROTEIN 16
3. KLINIK UND PATHOLOGIE DER HBV-INFEKTION 19
3.1. AKUTE HEPATITIS-B 19
3.2. CHRONISCHE VERLAUFSFORMEN 19
II. DAS HBV-ASSOZIIERTE LEBERZELLKARZINOM 23
1. EPIDEMIOLOGIE HEPADNAVIRUS-ASSOZIIERTER LEBERZELLKARZINOME 23
2. MOLEKULARBIOLOGISCHE BEFUNDE 23
3. MECHANISMUS DER HBV-ASSOZIIERTEN KARZINOGENESE 24
3.1. KLASSISCHE MECHANISMEN DER VIRALEN ONKOGENESE 24
3.2. AKTIVIERUNG ZELLULAERER GENE IN CIS 27
3.3. AKTIVIERUNG ZELLULAERER GENE
IN TRANS 29
III. AUSGANGSPUNKT DER VORLIEGENDEN ARBEIT 31
C. ERGEBNISSE 33
I. CHARAKTERISIERUNG DES HBV-INTEGRATES
DER HEPATOM-ZELLINIE HUH4 33
1. STRUKTURELLE ORGANISATION DER INTEGRIERTEN HBV-GENE 35
1.1. FEINKARTIERUNG MITTELS RESTRIKTIONSANALYSE 35
1.2. DNA-SEQUENZIERUNG 35
1.2.1. REARRANGEMENTS DER INTEGRIERTEN HBV-DNA 48
1.2.2. STRUKTUR INTEGRIERTER HBV-GENE 49
1.2.3. PUNKTMUTATIONEN IM VERGLEICH
ZUM HBV-WILDTYP 50
BIBLIOGRAFISCHE INFORMATIONEN
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I NHALTSVERZEICHNIS
SEITE II
2. TRANSIENTE EXPRESSION DER MONIERTEN HBV-GENE 52
2.1. NACHWEIS VIRALER ANTIGENE 52
2.2. TRANSAKTIVATORFUNKTION DES INTEGRIERTEN X-GENS 54
2.3. HINWEIS AUF EINEN ZWEITEN TRANSAKTIVATOR IM PRES/S-
BEREICH DES INTEGRATES 55
3. TRANSFORMIERENDE EIGENSCHAFTEN DES HUH4-INTEGRATES 57
3.1. TRANSFORMATIONSVERSUCHE MIT FIBROBLASTEN 57
3.2. TRANSFORMATION FOETALER MAUSHEPATOZYTEN
(FMH) IN VITRO 57
3.2.1. WACHSTUM STABIL TRANSFIZIERTER
KLONE IN WEICHAGAR 58
3.2.2. TUMORBILDUNG
IN VIVO 59
3.2.2.1. INOKULATION VON NACKTMAEUSEN 59
3.2.2.2. HISTOLOGIE DER GEBILDETEN TUMOREN 60
3.2.3. UNTERSUCHUNG DER EXPRESSION DURCH
IN-SITU-HYBRIDISIERUNG 63
3.2.4. SOUTHEM-ANALYSE DER INTEGRATE 64
3.3. HERSTELLUNG TRANSGENER MAEUSE 66
II.
DER PRES2/S*-TRAN8AKTIVATOR
67
1. ERMITTLUNG DES /RANS-AKTIVIERENDEN
LESERAHMENS IM HUH4-INTEGRAT 67
1.1. EINGRENZUNG DURCH DELETIONSANALYSE 67
1.2. AUFHEBUNG DES TRANS-EFIEKTES DURCH
EASTERSCHUB- UND INVERSIONSMUTATION 69
1.3. 5'-KARTIERUNG DER MRNA UND PROMOTORIDENTIFIKATION 70
1.4. GENPRODUKT DES FRANS-AKTIVIERENDEN LESERAHMENS 73
1.5. NACHWEIS DER AKTIVIERUNG IN TRANS 74
2. VORAUSSETZUNGEN FUER DIE GENERIERUNG DER
TRANSAKTIVATORFUNKTION 77
2.1. JRANS-AKTIVIERUNG DURCH DAS VIRALE
PRES2/S-GEN 77
2.2. GENERIERUNG DES TRANSAKTIVATORS DURCH
3'-TRUNKIERUNG DES PRES2/S-GENS INNERHALB EINER
DEFINIERTEN REGION 79
2.3. GENERIERUNG DER TRANSAKTIVATORFUNKTION
DURCH STOPMUTATION 81
3. CHARAKTERISIERUNG DER IRANS-AKTIVIERENDEN
GENPRODUKTE: MHBS^-PROTEINE 82
3.1. NACHWEIS DER EXPRESSION IN MAMMALEN ZELLEN 82
3.2. SYNTHESE VON MHBS^ IM BACULOVIRUS-SYSTEM 83
3.2.1. KONSTRUKTION REKOMBINANTER BACULOVIREN 84
3.2.2.INTRAZELLULAERE LOKALISATION VON MHBS^ 85
3.2.2.1. INDIREKTE IMMUNFLUORESZENZ-MIKROSKOPIE 85
3.2.2.2. ZELLFRAKTIONIERUNG 87
INHALTSVERZEICHNIS
SEITE III
3.2.3. MHBS^SS IST NICHT GLYKOSYLIERT 90
3.2.4. NACHWEIS DER FUNKTIONALITAET DES
SYNTHETISIERTEN PROTEINS 91
3.2.4.1. HERSTELLUNG EINER CAI-EXPRIMIERENDEN
REPORTERZEUINIE 92
3.2.4.2. TEST DER RANS-AKTIVITAET DURCH
ELEKTROPORATION 92
3.3. ABHAENGIGKEIT DER RANS-AKTIVIERUNG VON DER
GLYKOSYLIERUNG 94
3.4. SYNTHESE VON MHBS^ IN
E. COLI 95
3.4.1. KONSTRUKTION REKOMBINANTER
EXPRESSIONSPLASMIDE 95
3.4.2. ISOLATION VON HOCHGEREINIGTEM MHBS
T MITTELS
AFLMITAETSCHROMATOGRAPHIE 96
3.4.3. NACHWEIS DER FUNKTIONALITAET DES
SYNTHETISIERTEN PROTEINS 97
4. MECHANISMUS DER TRANS-AKTIVIERUNG DURCH MHBST 99
4.1. AKTIVIERUNG AUF TRANSKRIPTIONSEBENE 99
4.2. ZELL-UND SPEZIESSPEZIFITAET 101
4.3. ZIELSEQUENZ DES TFRANS-EFFEKTES IN PSV2CAT 102
4.4. VERMITTLUNG DURCH ZELLULAERE TRANSKRIPTIONSFAKTOREN 104
5. ONKOGENES POTENTIAL DES PRES2 / S'-TRANSAKTIVATORS ? 108
5.1. RANS-AKTIVIERUNG DES ONKOGENS C-MYC 108
5.1.1. FRANS-AKTIVIERUNG VON
C-MYC UNTER
KOTRANSFEKTIONSBEDINGUNGEN 108
5.1.2. IDENTIFIKATION DES
, RANS-AKTIVIERTEN PROMOTORS 111
5.1.3.IRANS-AKTIVIERUNG DER
ENDOGENEN C-MYC-EXPRESSION 111
5.2. IN-VITRO-TRANSFORMATIONSASSAYS UND
TRANSGENE MAEUSE 113
III. DER HBX-TRANSAKTIVATOR 115
1. MOLEKULARBIOLOGISCHER MECHANISMUS DER
TRANS - AKTIVIERUNG 115
1.1. VERMITTLUNG DER
TRANS-AKTIVIERUNG DURCH
DEN ZELLULAEREN TRANSKRIPTIONSFAKTOR API (JUN-FOS) 115
1.1.1. ABHAENGIGKEIT DER FRANS-AKTIVIERUNG VON
API-BINDUNGSSTELLEN 116
1.1.2. DIREKTER NACHWEIS'DER API -AKTIVIERUNG
DURCH GELRETARDATION 118
1.1.3. ABHAENGIGKEIT DER -AKTIVIERUNG
VON JUN UND FOS
120
INHALTSVERZEICHNIS
SEITE IV
1.2. BETEILIGUNG DES PROTEINKINASE-C-
SIGNALTRANSDUKTIONSWEGES AN DER TRANS-AKTIVIERUNG 121
1.2.1. TRANS-AKTIVIERUNG UEBER PKC-ABHAENGIGE
TRANSKRIPTIONSFAKTOREN 122
1.2.2. WIRKUNG VON PKC-INHIBITOREN 124
1.2.2.1. DER PKC-INHIBITOR H7 124
1.2.2.2. SANGIVAMYCIN, SPHINGOSIN,
GF109203X, STAUROSPORIN 125
1.2.3. ELIMINATION DES RANS-EFFEKTES
DURCH PKC-DEPLETION 128
1.2.4. MEMBRAN-TRANSLOKATION DER PKC 129
1.2.5. KINETIK DER PKC-TRANSLOKATION 131
1.2.6.STIMULIERUNG DES ENDOGENEN PKC-AKTIVATORS
DIACYLGLYCEROL DURCH HBX 133
2. BIOSYNTHESE UND CHARAKTERISIERUNG DES HBX-PROTEINS 135
2.1. SYNTHESE VON HBX UND
HBX-SUBFRAGMENTEN IN E. COLI 135
2.1.1. KONSTRUKTION DER EXPRESSIONPLASMIDE 136
2.1.2. NACHWEIS DER SYNTHETISIERTEN PROTEINE
IN DER EINSCHLUSSKOERPER-FRAKTION 137
2.1.3. AUFREINIGUNG DURCH AFFINITAETSCHROMATOGRAPHIE 138
2.1.4. NACHWEIS DER BIOLOGISCHEN AKTIVITAET 139
2.2. SYNTHESE VON HBX IM BACULOVIRUS-SYSTEM 141
2.2.1. HERSTELLUNG REKOMBINANTER BACULOVIREN 141
2.2.2. GEWINNUNG VON GEREINIGTEM HBX AUS
EUKARYONTEN ZELLEN 142
3. ONKOGENES POTENTIAL DES HBX-TRANSAKTIVATORS 145
3.1. TRANS-AKTIVIERUNG DES PROTOONKOGENS C-MYC 145
3.1.1. ONKOGENEXPRESSION IN DER HEPATOMLINIE HUH4 145
3.1.2. AKTIVIERUNG DER C-RAYC-EXPRESSION DURCH HBX 146
3.1.3. EINGRENZUNG DER JRANS-AKTIVIERTEN
ZIEL SEQUENZ
DES C-MYC-PROMOTORS 147
3.1.3.1. DELETIONSANALYSE DES C-MYC-PROMOTORS 147
3.1.3.2. 5'-KARTIERUNG DER C-MYC-TRANSKRIPTE 149
3.2. KOOPERATION MIT HA-RAS IM ONKOGEN-
KOMPLEMENTATIONSASSAY 151
3.2.1. FOCUSBILDUNG NACH TRANSIENTER TRANSFEKTION 152
3.2.2. KOLONIEBILDUNG INWEICHAGAR NACH
TRANSIENTER TRANSFEKTION 154
3.2.3. PHAENOTYPISCHE TRANSFORMATION STABIL
TRANSFIZIERTER KLONE 154
3.2.3.1. MORPHOLOGISCHE TRANSFORMATION 155
INHALTSVERZEICHNIS
SEITE V
3.2.3.2. IMMORTALISIERUNG 157
3.2.4. TUMORBILDUNG IN DER NACKTMAUS 157
D. DISKUSSION 159
I. STRUKTUR UND GENEXPRESSION INTEGRIERTER HBV-DNA
IN DER HEPATOMLINIE HUH4 159
1. ENTSTEHUNG DES HBV-INTEGRATES DER ZELLINIE HUH4 159
1.1. BISHERIGE THEORIEN ZUR HBV-INTEGRATION 159
1.2. STRUKTURELLE BESONDERHEITEN DES HUH4-INTEGRATES 161
1.3. ENTSTEHUNG DER GEFUNDENEN REARRANGEMENTS 162
1.4. ALLGEMEINE THEORIE DER HEPADNAVIRALEN
DNA-INTEGRATION 168
2. EXPRESSION INTEGRIERTER HBV-GENE DER HEPATOMLINIE HUH4 171
II. IDENTIFIZIERUNG UND CHARAKTERISIERUNG EINER NEUARTIGEN
TRANSAKTIVATORFUNKTION DES HEPATITIS-B-VIRUS 175
1. ERZEUGUNG DES TRANSAKTIVATORS DURCH 3'-TRUNKIERUNG:
DIE TAO-REGION 175
2. STRUKTUR DER TRANS-AKTIVIERENDEN MHBS^-PROTEINE 177
2.1. TRANSMEMBRANE TOPOLOGIE DER POLYPEPTIDKETTE 177
2.2. POSTTRANSLATIONALE MODIFIKATION 178
2.3. SEKUNDAER-, TERTIAER-UND QUARTAERSTRUKTUR 178
3. INTRAZELLULAERE LOKALISATION DER MHBS^-PROTEINE:
ASSOZIATION MIT DEM ENDOPLASMATISCHEN RETIKULUM 179
4. MECHANISMUS DER TRANS-AKTIVIERUNG DURCH MHBS^ 181
4.1. VERMITTLUNG DER
TRANS-AKTIVIERUNG DURCH
TRANSKRIPTIONSFAKTOREN 182
4.2. INTRAZELLULAERER ANGRIFFSPUNKT DES TRANSAKTIVATORS 183
5. DIE ROLLE VON MHBS^ BEI DER VIRUSREPLIKATION 183
III. DER MOLEKULARBIOLOGISCHE MECHANISMUS DER
TRANS-
AKTIVIERUNG DURCH HBX 187
1. VERMITTLUNG DER RANS-AKTIVIERUNG DURCH DIE PKC-
SIGNALTRANSDUKTIONSKETTE 187
1.1. AKTIVIERUNG PKC-ABHAENGIGER TRANSKRIPTIONSFAKTOREN 188
1.2. MEMBRANTRANSLOKATION DER PKC 189
1.3. HERKUNFT DES ERHOEHTEN DIACYLGLYCEROLS 191
2. BIOSYNTHESE VON HBX 191
2.1. DAS PRIMAERE SUBSTRAT DER HBX-WIRKUNG IN DER ZELLE 191
2.2. PRODUKTION VON BIOLOGISCH AKTIVEM HBX UND HBX-
FRAGMENTEN IN E. COLI 192
2.3. ISOLIERUNG VON EUKARYONTISCHEM HBX-PROTEIN 195
3. DIE ROLLE DES HBX BEI DER VIRUSREPLIKATION 195
INHALTSVERZEICHNIS
SEITE VI
IV. ONKOGENES POTENTIAL DES HEPATITIS-B-VIRUS 197
1. ONKOGENES POTENTIAL DES HUH4-INTEGRATES 197
2. TRANSFORMATION DURCH HBX
IN VITRO UND IN VIVO 198
3. HINWEISE AUF EINE ONKOGENE WIRKUNG DES
PRES2 /S^TRANSAKTIVATORS 199
V. MEHRSTUFEN-KARZINOGENESE DURCH HBV 201
1. HBX KANN ALS TUMORPROMOTOR WIRKEN 201
2. HBV ALS MULTIFUNKTIONALES KARZINOGEN 202
3. MOEGLICHE KONSEQUENZEN FUER
DIAGNOSTIK UND THERAPIE DES HCC 204
E. MATERIAL UND METHODEN 205
I. MATERIAL 205
1. ALLGEMEINE CHEMIKALIEN UND VERBRAUCHSMATERIAL 205
2. RADIOCHEMIKALIEN 208
3. ANTIBIOTIKA 208
4. ENZYME 209
5. ANTIKOERPER 209
6. PLASMIDE 210
7. BAKTERIENSTAEMME, ZELLEN UND VERSUCHSTIERE 211
II. METHODEN 213
1. LOESUNGEN UND MEDIEN 213
2. ZELLBIOLOGIE UND GEWEBEZUCHT 219
2.1. REAGENTIEN UND MEDIEN FUER DIE ZELLKULTUR 219
2.2. PROPAGATION UND KRYOKONSERVIERUNG VON ZELLEN 220
2.3. STABILE TRANSFEKTION 220
2.4. TRANSIENTE TRANSFEKTION UND CAT-ASSAY 221
2.4.1. TRANSIENTE TRANSFEKTION 221
2.4.2. CAT-ASSAY 222
2.5. TRANSFORMATIONSASSAYS 223
2.5.1. NIH-3T3-TRANSFORMATIONSASSAY 223
2.5.2. TRANSFORMATION VON FMH202-ZELLEN 223
2.5.3. ONKOGEN-KOMPLEMENTATIONSASSAY 224
2.6. BESTIMMUNG DER PKC-AKTIVITAET 225
2.7. BESTIMMUNG DER DAG-KONZENTRATION 226
2.8. HERSTELLUNG REKOMBINANTER BACULOVIREN 226
2.9. ZELLFRAKTIONIERUNG 226
2.10. INDIREKTE IMMUNFLUORESZENZ-MIKROSKOPIE 227
2.11. PROTEINTRANSFER DURCH ELEKTROPORATION 227
3. PROTEINCHEMIE 228
3.1. PROTEINEXTRAKTION AUS
E. COLI 228
3.2. NI-NTA-AFFINITAETSCHROMATOGRAPHIE 228
3.3. PROTEINEXTRAKTION AUS EUKARYONTEN ZELLEN 228
3.4. PROTEINBESTIMMUNG NACH SCHAFFNER & WEISSMANN 228
INHALTSVERZEICHNIS
SEITE VII
3.5. EADIOIMMUNASSAY (RIA) 229
3.6. ENZYMIMMUNASSAY (EIA) 229
3.7. SDS-POLYACRYLAMIDGELEKTROPHORESE (SDS-PAGE) 230
3.7.1. NACH LAEMMLI 230
3.7.2. NACH SCHAEGGER UND JAGOW 230
3.8. WESTERN-BLOT 231
3.8.1. ELEKTROTRANSFER 231
3.8.2. ANTIKOERPERBINDUNG UND FAERBUNG 231
4. MOLEKULARBIOLOGIE 232
4.1. ALLGEMEINE METHODEN 232
4.1.1. PHENOL-CHLOROFORM-EXTRAKTION 232
4.1.2. ETHANOLFAELLUNG 232
4.1.3. KONZENTRATIONSBESTIMMUNG 232
4.2. REKOMBINATION VON DNA 233
4.2.1. HERSTELLUNG KOMPETENTER BAKTERIEN UND
TRANSFORMATION 233
4.2.2. ISOLIERUNG VON PLASMID-DNA AUS BAKTERIEN 233
4.2.2.1. SCHNELLPRAEPARATION VON PLASMID-DNA 233
4.2.2.2. PRAEPARATION VON PLASMID-DNA UEBER
CSCL-GRADIENTEN 234
4.2.3. POLYMERASE-KETTENREAKTION 234
4.2.4. ENZYMATISCHE MODIFIKATION DER DNA 235
4.2.41. SCHNEIDEN MIT RESTRIKTIONSENZYMEN 235
4.2.4.2. AUFFUELLREAKTION 235
4.2.4.3. DEPHOSPHORYLIERUNG 235
4.2.4.4. LIGATION 235
4.3. ANALYSE VON DNA 236
4.3.1. GELELEKTROPHORESE VON DNA 236
4.3.1.1. ANALYTISCHE AGAROSEGELE 236
4.3.1.2. PRAEPARATIVE AGAROSEGELE 236
4.3.1.3. FRAGMENTISOLIERUNG AUS AGAROSEGELEN 236
4.3.2. RADIOAKTIVE MARKIERUNG VON DNA 237
4.3.21. NICK-TRANSLATION 237
4.3.2.2. RANDOM PRIMING 238
4.3.2.3. MARKIERUNG VON 5'-ENDEN MIT PNK 238
4.3.3. SOUTHEM-BLOT- ANALYSE 238
4.3.4. GELRETARDATIONS-ASSAY (EMSA) 239
4.4. DNA-SEQUENZIERUNG 240
4.4.1. HERSTELLUNG VON OLIGONUKLEOTID-PRIMEM 240
4.4.11. OLIGONUKLEOTIDSYNTHESE NACH DER
PHOSPHOTRIESTER-METHODE 240
4.41.2. REINIGUNG DER OLIGONUKLEOTIDE
MITTELS HPLC 240
INHALTSVERZEICHNIS
SEITE VIII
4.4.2. DNA-DENATURIERUNG UND ANNEALING
DES PRIMERS 240
4.4.3. SEQUENZIERREAKTIONEN 241
4.4.3.1. MIT KLENOW-POLYMERASE 241
4.4.3.2. MIT SEQUENASE 241
4.4.3.3. MIT REVERSER TRANSKRIPTASE 242
4.4.4. SEQUENZGELE 243
4.4.5. COMPUTERPROGRAMME 244
4.4.6. VERZEICHNIS DER OLIGONUKLEOTID-PRIMER 244
4.5. ANALYSE VON RNA 244
4.5.1. RNA-ISOLIERUNG AUS EUKARYONTISCHEN ZELLEN 245
4.5.1.1. ISOLIERUNG ZYTOPLASMATISCHER
RNA MIT NP-40 245
4.5.1.2. ISOLIERUNG GESAMTZELLULAERER
RNA NACH CHIRGWIN 245
4.5.1.3. ISOLIERUNG POLYADENYLIERTER RNA 246
4.5.2. NORTHEM-BLOT-ANALYSE 246
4.5.3. PRIMER- EXTENSIONS-ANALYSE 24 7
4.5.4. RNASE-PROTEKTIONSANALYSE 248
4.5.4.1. IN-VITRO-TRANSKRIPTION 248
4.5.4.2. PRAEPARATIVE POLYACRYLAMID-HAMSTOFT-
GELELEKTROPHORESE 249
4.5.4.3. BATCH-HYBRIDISIERUNG 249
4.5.4.4. RNASE-VERDAU UND ANALYTISCHE
GELELEKTROPHORESE 249
5. GESETZLICHE BESTIMMUNGEN 250
F. LITERATURVERZEICHNIS 251
G. ABKUERZUNGEN 287
H. DANKSAGUNG 297
J. TABELLARISCHER LEBENSLAUF 299 |
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